免疫抑制剂药理及临床应用.pptVIP

袁芳 中南大学湘雅二院肾内科 内 容 提 纲 常用免疫抑制剂的作用机理及临床应用 T淋巴细胞介导的细胞免疫应答 第一信号通路：T细胞受体/CD3复合物 2. 第二信号通路：树突状细胞表面CD86和CD80与T 细胞表面CD28结合。 信号转导途径：钙－神经钙蛋白途径 MAPK途径 蛋白激酶C-NKγB途径 3. 第三信号通路：三磷酸肌醇激酶（PI-3K）途径和 mTOR构成，启动细胞周期。 环磷酰胺（CTX） 氮芥与磷酰胺基结合衍生出的细胞毒烷化剂 主要通过杀伤多种免疫细胞而抑制机体的免疫功能；亦可明显抑制NK细胞的功能 CTX用法 经典用法 200 mg/次 iv Qod 或 100～150 mg/d，分1～2次口服 累积量达 6～8g 后停药 冲击疗法 0.8～1.0 g/次，加入生理盐水 250~500 ml中 静滴，2～3小时滴完，每月一次，共6月 以后每3月用1次，累计量≤150 mg/kg CTX不良反应 可逆性骨髓抑制，白细胞减少 消化道反应 中毒性肝炎，可逆性转氨酶升高 性腺抑制：对儿童患者的作用较为明显 出血性膀胱炎 远期——癌肿发生率升高，与剂量正相关 核苷酸合成抑制剂 硫唑嘌呤 (Aza) 硫唑嘌呤 (Aza) 20世纪40年代 Eliton和Hitchings合成，临床用于治疗白血病； 1959年 Schwarz和Damashek发现6-巯基嘌呤可抑制皮肤迟发超敏反应； 1960年 Calne证实Aza可抑制狗移植肾的排斥反应； 1963年Starzl将Aza与激素组合，成为经典的肾移植免疫抑制方案，直到CSA问世。 通过多种途径干扰细胞内嘌呤核苷酸的合成和代谢，影响细胞DNA以及RNA的合成。 主要作用于效应T细胞或B细胞的增殖期，也作用于细胞分化过程,也可以阻止IL-2的产生。 霉酚酸酯（MMF） 1896年 Gosio 从青霉菌培养液中发现 1969年 Mitsui和Suzuki证实具有潜在的免疫抑制活性； 1990年，Sollinger和Klupp分别将其用于尸肾移植和肝移植 分别在1995年、1998年和2000年被美国FDA批准用于肾脏、肝脏以及心脏移植排斥的预防治疗 Mycophenolate Mofetil Treatment forIgA Nephropathy: A Meta-AnalysisGaosi Xu a, b Weiping Tu a Dongfeng Jiang b Chengyun Xu a 诱导期剂量 1.0-2 g/d，分二次口服(空腹) 体重≥50kg，剂量为 2.0 g/d 体重≤ 50kg，剂量为 1.5g/d 起始剂量服用半年，然后逐渐减量至维持量，维持量为 0.75~1.0 g/d，服用2年或更长时间。 口服平均生物利用度达94%，吸收完全，个体差异小，无须监测血中浓度。 MMF与Aza的异同 咪唑立宾(mizoribine) 是另一种嘌呤合成抑制剂，作用机制与MMF相似，但强度比MMF弱。 活性成分5－磷酸咪唑立宾，抑制肌苷酸脱氢酶和鸟苷酸脱氢酶的活性，抑制DNA和RNA的合成，且选择性抑制淋巴细胞合成。 咪唑立宾临床应用 肾移植：MMF出现不良反应如骨髓抑制后的替代药物 狼疮性肾炎的维持治疗 类风关肾损害、IgA肾病：疗效不肯定 来氟米特（LEF） 是一种嘧啶合成的抑制剂, 通过活性代谢产物A771726抑制二氢乳清酸脱氢酶从而发挥作用。 抑制酪酸激酶的活性，抑制NF-?B的激活 调节树突状细胞功能 抗病毒作用：抑制巨细胞病毒、单纯疱疹病毒-1、多瘤病毒、HIV 病毒的增殖 LEF临床应用 肾移植后多瘤病毒感染相关移植肾肾病 风湿性疾病：类风关、类风关合并肾脏损害疗效 确切 IgA肾病、狼疮性肾炎：适应证需进一步验证 LEF用法 对于LEF治疗狼疮性肾炎的具体剂量把握,国外学者多用100 mg/d, 3 d之后改20 mg/d维持。 国人的适宜剂量相对低, 为1 mg/kg(不超过60m g) , 3-5 d之后改20 mg/d维持半年左右, 缓解期用10～20 mg/d维持。 LEF不良反应 常见的不良反应主要为血细胞减少, 一过性肝损伤; 皮疹和高血压不多见; 感染以带状疱疹多见, 肺部感染发生较少。 停药后可自行缓解。 神经钙蛋白抑制剂 环孢素A（CsA）