南开大学分子生物物理蛋白质折叠.ppt

* 现有的遗传密码仅有从核酸序列到无结构的多肽链的信息传递，因此是不完整的，后一部分，即遗传信息传递密码的第二部分(简称第二遗传密码)，是遗传信息从蛋白质中氨基酸序列到其空间结构之间的传递。 * 许多研究表明，某些蛋白质折叠的限速步骤是共价键的异构化，需要相应的酶催化。目前了解得最多的是两种酶， * * 肽基脯氨酰顺反异构酶 (PPI) PPI广泛分布于各种生物体及各种组织中，多数定位于胞浆，但也存在于大肠杆菌的外周质、红色面包霉的线粒体基质、酵母、果蝇和哺乳动物的内质网。 肽基脯氨酰顺反异构酶是蛋白质三维构象形成的限速酶，在细胞中通过非共价键方式，稳定扭曲的酰胺过度态，而催化肽基脯氨酰顺反式的相互转变。在肽链合成后需形成顺式构型时，可使多肽在各脯氨酸弯折处形成准确折叠。 * PDI和PPI不仅可以起到折叠酶的催化作用，而且具有防止折叠中间体聚集的类似分子伴侣的功能。 王志珍等最早提出PDI是分子伴侣的假说并验证了PDI的这一功能。 * 分子内伴侣 (intramolecular chaperones) 1987年，Ikemura发现枯草杆菌素 (subtilisin)的折叠需要前肽 (propeptide)的帮助。这类前肽常位于信号肽与成熟多肽之间，在蛋白质合成过程中与其介导的蛋白质多肽链是一前一后合成的，并以共价键相连接，是成熟多肽正确折叠所必需的，成熟多肽完成折叠后即通过水解作用与前肽脱离。Shinde和Inouye将这类前肽称为分子内伴侣。 * §2.6 蛋白质折叠病（fold disease) “分子病”——由于基因突变造成蛋白质分子中仅一个氨基酸残基的变化就引起的疾病。 “折叠病”——或称“构象病”蛋白质分子的氨基酸序列没有改变，即一级结构正常，只是其二级结构、乃至立体结构（构象）异常而导致的疾病。 * 构象病的种类 1、由朊病毒蛋白构象变化所引起的疾病：致死家族性失眠症、疯牛病、羊瘙痒病等。 2、淀粉样蛋白等相关的神经退行性疾病：阿尔茨海默病、前额颞痴呆综合征、肌肉萎缩外侧硬化症、帕金森病。 3、抑丝酶家族构象异常所引起的疾病：遗传性血管水肿、家族型早期发作痴呆脑病。 * 早在三百年前，人类在绵羊和小山羊中首次发现了“羊搔痒症”。该病广泛传播于欧洲和澳洲，潜伏期18到26个月，患病动物兴奋、搔痒、瘫痪直至死亡。 后来又相继发现了传染性水貂脑软化病、马鹿和鹿的慢性消瘦病、猫的海绵状脑病等。 1996年春天英国蔓延的“疯牛病”，它不仅引起英国一场空前的经济和政治动荡，也波及了整个欧洲。 1983年“植物和动物亚病毒病源：类病毒和朊病毒国际会议”正式把朊病毒归入亚病毒领域。 朊病毒导致的疾病 ( Prion Diseases) * Scrapie 羊瘙痒症 Kulu 克鲁病 疯牛病 * 人类已知的朊病毒疾病现有： 克雅氏病（法国克罗伊茨菲尔德—雅各布氏病， Creutzfeldt–Jakob disease，CJD）：自身PrP蛋白发生变异引起的。 变异型克-雅氏病（vCJD）：PRION感染。 GSS综合征（格斯特曼综合症，Gerstmann-Straussler Scheinker disease）：由Prnp基因缺陷引起。 克鲁病（震颤病， Kuru）：PRION感染。 致死性家族性失眠症（Fatal familial insomnia，FFI）：Prnp基因变异。 1976年诺贝尔奖（Carleton Gajdusek）：Kuru 1997年诺贝尔奖（ Stanley Prusiner ）： PrPsc 动物：羊瘙痒病（Scrapie）、牛海绵脑病（BSE 俗称疯牛病）和鹿、猫、水貂等的海绵脑病。 致病蛋白质分子与正常蛋白质分子的组成完全相同，只是空间结构不同。 * 疯牛病 牛海绵状脑病(bovine spongiform encephalopathy, BSE)：俗称疯牛病(mad cow disease) ，1986年首次在英国报道。该病潜伏期4～5年，发病初期表现为体质变差，体重减轻，产奶量下降等非特异性症状。随后神经系统症状逐步明显，出现小脑共济失调、震颤等，由于病牛常表现出感觉过敏、恐惧甚至狂乱，因此俗称“疯牛病”。 死亡率100% ——可能威胁人类生存 比爱滋病更可怕 ——无法找到防治疫苗 疯牛病毒杀不死 ——常规消毒杀不死 疯牛病防不胜防 ——医疗用品食品传播 　　　　　　　　　 化妆品也不能排除 * 疯牛病中的蛋白质构象改变 疯牛病是由朊病毒蛋白 (prion protein, PrP) 错误折叠引起的一组人和动物神经退行性病变。 正常的PrP富含α-螺旋，称为PrPc。