第四章 影响毒性作用的因素.ppt

第四章 影响毒性作用  的因素; 毒性作用是毒物与生物(人或动物)机体相互作用的结果。 毒性作用出现的性质和强度主要受五个方而的影响： 1、毒物因素； 2、毒物与机体所处的环境条件； 3、机体因素。 4、联合作用 5、暴露因素;;;第一节 毒物因素;一、化学结构;;构效关系;;;;（二）异构体和立体构型;;;;;; 饱和脂肪烃，甲烷和乙烷是惰性气体，仅仅在高浓度时引起单纯窒息作用，从丙烷开始，碳原子愈多，则麻醉作用愈大。但碳原子数超过9时，麻醉作用反而下降。 一般情况下，碳原子数相同时，毒性大小为： 直连支链，成环开链，总体是：成环直连支链;碳原子数相同时，不饱和度越大，毒性越大 如， 毒性：乙炔乙烯乙烷;（五）.与营养物质或内源物质的相似性;; 化学物质的理化特性对于它在外环境中的稳定性，进入机体的机会与体内代谢转化过程均有重要影响。 ;（一）.溶解度;脂水分配系数(lipo-hydro partition coefficient); 1、毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。 如雄黄(As2S2)及雌黄(As2S3)溶解度较砒霜(As2O3)小3万倍，其毒性亦小。 ;;;（二）.粒子大小;（三）.挥发性;（四）、密度;（五）电离度;（六）血/气分配系数; 在生产环境中生产或使用的化学物质常含有一定数量的不纯物，包括原料、杂质、副产物、溶剂、赋形剂、稳定剂、着色剂等其中有些不纯物的毒性比原来化合物的毒性高，对此若不加注意，可影响对一些化合物毒性的正确评定。; 工业品往往混有溶剂，未参加合成反应的原料、原料中杂质、合成副产品等。商品中往往还含有赋形剂或添加剂。这些杂质有可能影响、加强、甚至改变原化合物的毒性或毒性效应。 例如除草剂2，4，5-三氯苯氧乙酸(2，4，5-trichlorophenoxy acetic acid，2，4，5-T)，由于样本中夹杂有相当量的四氯二苯-对位-二恶烷(TCDD二噁英)(30 mg/g)，此种杂质毒性非常大，急性经口LD50(雌大鼠)仅为2，4，5-T的雌大鼠经口LD50的400万分之一。;;第二节 机体因素; 有人据154种化合物的毒性试验，所用动物有3-6种，结果见小鼠敏感者有38种，家兔敏感者28种，狗敏感者44种，可见动物对于不同毒物的敏感性有明显差异。人对毒物的作用一般比动物敏感。 环境中某些毒物在一定条件(相同剂量及接触条件)下作用于人群，其中个体之间的反应会有很大差异，可从无任何作用到出现严重损伤以至死亡。以服用药物为例，同一种药物，经肝脏代谢出现于血浆中的半量数之间，可有3-11倍之差。即使在双生子; 之间亦不例外。这对于药效、毒副反应都会产生明显影响；那些出现异乎常人反应的人被认为对毒作用有敏感性(susceptibility)，又称为高危个体(high risk individual)。 毒作用敏感性形成原因是多方面的。较重要的是：①代谢酶的遗传多态性；②修复能力差异；③受体因素；④宿主的其它因素。 一、代谢酶的多态性 许多种外源性化学物质的代谢酶都具有多态性。; (一)I相酶 1.氧化代谢酶 纯化的细胞色素P-450有30余种，其中多种酶参与外源性物质代谢。这些酶的多态性使代谢功能出现很大差异，并影响到对某些毒物的敏感性。 ;如细胞色素P-450亚型CYP1A1主要催化多环芳烃(PAH)氧化成酚类及环氧化物。它的活性可为B(a)P及三甲基胆蒽所诱导。卤族芳烃(如TCDD)、黄酮类、吲哚类、色氨酸的光衍生物以及紫外线均可诱导CYP1A1活性增高。;2.酯酶 酯酶参与多种化学毒物的水解。这些酶存在一些变异型，血液胆碱酯酶(AchE)就是一例。 ;3.环氧水化酶(epoxide hydrolase，EH) EH的作用具有二重性，它既是活化酶参与B(a)P的代谢，又与P-450酶系一起使之最后生成终致癌物。EH活性有明显的个体差异，因而对摄取苯妥英与其它解痉药后所产生致畸效应的敏感性亦有不同。EH活性低者，获得出生缺陷的可能性较大。; (二)Ⅱ相酶 1.谷胱甘肽硫转移酶(GST) 许多种疏水性及亲电物质通过GST与谷胱甘肽结合形成硫醚酸经尿排出体外。GST还可在细胞内与胆红素及一些有机阴离子结合。 已知α、π、μ三种类型GST均有多态性。GST参与氧化烃类[包括B(a)P]的代谢，因