五年凋亡上课用.pptVIP

Amyloid hypothesis Dementia β-Amyloid Amyloid precursor protein (APP) Amyloid plaques Nerve cell death APP 为一跨膜糖蛋白, 作为一种管家基因(housekeeping gene)在多种组织中均有所表达 三种亚型(APP695 , APP751 , APP770 ) 脑组织中主要为APP695 。 淀粉样前体蛋白 ( amyloid precursor protein, APP) APP695 基因已知至少有6 种点突变,大多数突变簇集在APP被α、β和γ分泌酶正常裂解部位之内或附近,突变型APP 基因产物可出现新的酶切位点,与此一致,这些突变通过β和γ分泌酶促进APP 的蛋白水解过程而增加了Aβ的生成。 β 淀粉样物质免疫组织化学染色 ①Fas抗原的介导 ②p53基因的活化 ③c-jun和c-fos及其编码蛋白的作用 ④APP695基因突变的作用 ⑤低亲和力神经生长因子（P75NGFR）高表达 ⑥NF-kB的活化 阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)： 氧自由基 β-淀粉样蛋白沉积 神经元凋亡 Vit E Ca2+内流 尼莫地平 第五节 细胞凋亡与疾病防治 一、合理利用凋亡因素 低剂量照射→急性T细胞性白血病 TNF-α→白血病细胞株U937 高温(43℃)→肿瘤 NGF→老年性痴呆 撤除雄激素→前列腺癌 二、干预凋亡信号转导 阿霉素→Fas/FasL表达↑→肿瘤细胞凋亡 SPP用于凋亡过度疾病(AIDS、老年性痴呆) 三、调节凋亡相关基因 基因转移 wtP53→P53基因突变肿瘤细胞 基因封闭 反义寡核苷酸→bcl-2表达 × 四、控制凋亡相关酶的活性 核酸内切酶和caspases Ca 2+载体/阻断剂→核酸内切酶活性↑/↓ Zn 2+↑→caspases活性↓ 本章小结 1. 掌握细胞凋亡的概念 2. 掌握细胞凋亡的病理生理意义 3. 掌握细胞凋亡的主要变化、细胞凋亡 的调控 4. 掌握细胞凋亡的发生机制。 5. 了解细胞凋亡的大致过程，了解凋亡不足、过度或并存的疾病，了解凋亡在疾病防治中的意义。 * * * Ced-9= Bcl-2 Bcl-2 is the mammalian homologue of CED-9, which is a negative regulator of CED-3. Bcl-2 and related family members, such as Bcl-xL, inhibit cell death induced by many stimuli. inhibit apoptosis caspases 是一组对底物天冬氨酸部位有特异水解作用，其活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶（cysteine-containing aspartate-spicific protease）至少有13个成员 “c”代表半胱氨酸蛋白酶 aspase特异切割底物的天冬氨酸后肽键的能力 Caspase 的特点 (1) 它是一种半胱氨酸蛋白酶,半胱氨酸残基是其催化活性所必需的; (2) Caspase 在催化水解底物时,总是在天冬氨酸(Asp) 残基的C 端裂解底物,即Asp-x 肽键断裂; (3) Caspase 酶原的活性很低,需要切除氨基端的一段序列才能被激活; (4)活化的Caspase 能够特异地水解一套蛋白底物,从而导致细胞凋亡; (5) 正常情况下,细胞内Caspase与其抑制剂总是共存的。 Caspase 的特点 催化谷氨酰基与赖氨基形成稳定的共价键，骨架蛋白分子间交联，凋亡小体形成 ③谷氨酰胺转移酶的激活 二、 细胞凋亡的调控 （一）凋亡信号 ㈠细胞凋亡相关因素 诱导性因素 激素和生长 因子失衡 理化因素 免疫性因素 微生物学因素 大量糖皮质激素 ↓ 淋巴细胞凋亡 射线/高温/强酸/强碱 /乙醇/抗癌药物 CTL分泌粒酶 HIV→CD4+细胞凋亡 抑制性因素 细胞因子 (IL-2/NGF) 激素 (ACTH/睾丸酮/雌激素) 金属阳离子 (Zn2+ ) 药物 (苯巴比妥/ 半胱氨酸酶抑制剂) 病毒 EB病毒/牛痘病毒 细胞凋亡相关因素 美国科学杂志《月球》列为20世纪十大科学错误之一“反应停”事件 Thalidomide/沙立度胺/反应停 2001年诺贝尔化学奖奖金的一半授予美国科学家威廉·诺尔斯与日本科学家野依良治，以表彰他们在“手性催化氢化反应”领域所作出的贡献；奖金另一半授予美国科学家巴里·夏普莱斯，以表彰他在“手性催化氧化反应”领域所取