化学结构与药物代谢48.pptxVIP

?第三章 化学结构与药物代谢(Chemical Structure and Metabolism) 学习要求： 了解药物代谢的氧化酶、还原酶和水解酶； 掌握Ⅰ相生物转化概念、类型； 熟悉易发生各类型反应—氧化、还原、脱卤素、水解的药物的结构类型及代谢产物。 掌握Ⅱ相生物转化概念、类型； 熟悉易发生的各类轭合反应； 理解药物代谢在药物研究中的作用。 第三章 化学结构与药物代谢第一节 概述 药物代谢： 药物在体内酶的作用下发生生物转化反应，由非极性分子转变为利于排除体外的极性分子。代谢物的活性：1）多数为无药理效应的化合物；2）少部分为有活性的化合物； 3）也有有毒产物。 药物代谢历程： Ⅰ相生物转化 Ⅱ相生物转化 排泄?1）Ⅰ相生物转化： 药物在体内酶的作用下，发生的包括氧化、还原、水解等以 官能团转化为主的反应2）Ⅱ相生物转化（也称轭合反应）： 药物或药物Ⅰ相生物转化产物与体内内源性物质（葡萄糖 醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽、乙酰基）结合的反应。第二节 药物代谢的酶（Enzymes for Drug Metabolism）参与Ⅰ相生物转化的酶类：主要是氧化—还原酶和水解酶。一、细胞色素P-450酶系（CYP-450，氧化-还原酶系） CYP-450是主要的药物代谢酶系，主要存在于肝脏。CYP-450为双功能酶，能催化药物的氧化反应，也能催化芳香偶氮和硝基化合物还原成芳伯胺 CPY-450酶系是一组酶的总称 同工酶CPY-450酶系组成 亚型酶 命名：CYP ——代表CYP-450不同基因 CPY1A4 , CYP2B6， 家族成员 亚家族 CYP-450参与药物代谢的过程：氧化型的CYP-450（Ⅰ）与药物结合成复合物（Ⅱ）NADPH-细胞色素C还原酶提供一个电子到氧化型复合物（Ⅱ），形成还原型复合物（Ⅲ）（Ⅲ）再与分子氧形成复合物（Ⅳ）再一次由NADPH-细胞色素C还原酶提供一个电子，选择性地解离成过氧化物负离子（Ⅴ）再失去一个氧负离子，形成活化氧CYP-450药物复合物（Ⅵ）活化氧，高度缺电子，为强氧化剂，氧化复合物中的药物（RH→ROH），CYP-450从复合物中分出，回复为氧化型 一、细胞色素P-450酶系（CYP-450，氧化-还原酶系） CYP-450催化的反应类型：氧化反应（羟化反应）——芳烃、脂肪烃；环氧化反应——烯烃、多核芳烃、卤代苯；脱烷基反应（氧化去烃反应）——叔胺、仲胺（N-去烃）、醚（O-去烃）、硫醚（S-去烃）；氧化脱胺反应—胺类化合物，伯胺常发生；人的不同亚型CYP在药物代谢中的作用P43表3-1OH如CYP1A1 的作用：多环芳烃的羟化药物：雌二醇的C-2、C-4的羟基化如CYP1A2的作用：芳胺、亚硝胺、芳烃咖啡因的氧化，药物：安替比林的N-脱甲基化OHCH3 第三章 化学结构与药物代谢 第二节 药物代谢的酶二、还原酶系 参与还原反应的酶系：主要是一些氧化-还原酶系，如CYP-450——催化偶氮、羟胺、硝基化合物还原成伯胺（见前页）醛—酮还原酶——双功能酶，能催化醛、酮还原成醇，也能催化醇氧化成醛、酮。代谢过程需要NADPH或NADH作为辅酶参与。例CH3CH2OH + NAD+—— CH3CHO + NADH + H+谷光甘肽还原酶、醌还原酶 第三章 化学结构与药物代谢 第二节 药物代谢的酶三、过氧化物酶和其它单加氧酶过氧化物酶：以过氧化物作为氧的来源，主要是对杂原子（N、S）进行氧化（N-脱烃）；单加氧酶：CYP-450单加氧酶；黄素单加氧酶（FMO）对杂原子（N、S）进行氧化（N、S的氧化物）多巴胺β—羟化酶 第三章 化学结构与药物代谢第二节 药物代谢的酶四、水解酶水解酶： 非特定催化水解羧酸酯类和酰胺类药物。 水解酶主要存在部位：血浆、肝、肠、肾，药物水解主要发生在血浆、肝和肠这些部位。 另：组织中也含有水解酶，会使药物水解。酯水解酶： 水解特定类的药物，包括酯酶、胆碱酯酶、丝氨酸内肽酯酶。什么是Ⅰ相的生物转化?参与Ⅰ相生物转化的主要酶类?细胞色素CYP-450酶系在体内酶的催化下发生的氧化、还原、水解等以官能团转化为主的化学反应。 第三章 化学结构与药物代谢第三节 第Ⅰ相的生物转化Ⅰ相的生物转化类型：一、氧化反应 氧化反应：在细胞色素P-450酶系（CYP-450），单加氧酶、过氧化酶催化下，药物发生的包括失电子、氧化、脱氢等代谢反应。下面来讨论易发生氧化反应的药物结构类型。 第三章 化学结构与药物代谢第三节 第Ⅰ相的生物转化一、氧化反应（一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化 1、含芳环药物的氧化代谢（1）反应历程： 质子催化 重排成酚 环氧化物酶 二羟基化合物 CYP-4