药物分子设计的策略论药效团和骨架迁越.docVIP

第１８卷第２期 ２００８年４是总跎鬻中国药物化学杂恚ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌ《ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＶｄ．１８Ｎｏ．２Ｐ．１４７Ａ≯。２００８Ｓｕｍ８２文章编号：１００５—０１０８（２００８）０２—０１４７—１１ 药物分子设计的策略：论药效团和骨架迁越 郭宗儒 （中国医学科学院药物研究所，北京１０００５０） 摘要：药物分子怒由药效困和结构骨架梅成的，药效豳蔻由不连续的离散的藏乎、基团或片断所构成，但需 结合在分子骨架上。形成具体的分子。骨架舆有连续性，相同的药效阴附着在不同的分子骨架上，构成了作用 于同一嫩标面结构多样的化合物。骨架依据受体的柔性硼可塑性形成了“杂乱饿”的空闻，显豕了受体结合部 位戆杂蘸穗。杂裁燃越大，霉容纳懿琵簿努予静结褥多撵倥就越多，慧睬着结褥修悸与变换戆余遮大，裁芬骛 机会多。由苗头化含物演化成先导物，进而优化成候选药物，这由化合物变革成安全、有效、稳定、可控的药物 过程就是保持药效翻、变换分子骨架、修饰基团和边链的过程。结构骨架的变化可分为３个耀次：以电子等排 藏理变换鹜絮结构；以优势结构为导浇变换嚣架结构；以缝梅一活性演化的方式变换骨架结搀，鄂骨架迂越。 骨架迂越的磊酶是改饕分子的物亿、药代、稳定往和赋予分子的结构新颖往。该文以实铡鬻述了骨架交换的方 法与技掰。 关键词：药效团；电予等排；优势结构；骨架迁越 孛囝分类号：Ｒ９１４文献撩客鹃：Ａ Ｓｔｒａｔｅｇｙｏｆｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｒｕｇａｎｄｓｃａｆｆｏｌｌｊｌｄｅｓｉｇｎ：ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ ｈｏｐｐｉｎｇ ＧＵＯＺｏｎｇ－ｒｕ （ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ，ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００５０，Ｃｈｉｎａ＞ Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｄｒｕｇｍｏｌｅｃｕｌｅｓａｒｅｃｏｍｐｏｓｅｄｏｆｓｃａｆｆｏｌｄａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ．Ｔｈｅｌａｔｔｅｒｉｓ ａｎａｓｓｅｍｂｌｙｏｆｐｈｙｓｉｃｏ－ｃｈｅｍｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｓｐａｃｉａｌａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅｆｏｒａｓｐｅｃｉｆｉｃａｃｔｉｖｉｔｙ。Ｄｉｓｃｒｅｔｅａｔｏｍｓ，ｇｒｏｕｐｓ ａｎｄ／ｏｒｆｒａｇｍｅｎｔｓｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ，ｗｈｉｃｈｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｓｗｉｔｈ ａｎｉｎｔｅｇｒａｔｅｄｓｃａｆｆｏｌｄｔｏｆｏｒｍａｎａｃ－ｔｕａｌｍｏｌｅｃｕｌｅ．Ｔｈｅｓａｍｅｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅｉｍｐｌａｎｔｅｄｏｎ ｖａｒｉｏｕｓｓｃａｆｆｏｌｄｓｐｒｏｖｉｄｅｓｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙｄｉｖｅｒｓｅｔｏｍ?ｐｏｕｎｄｓｔｈａｔａｃｔｏｎｔｈｅｓａｍｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｔａｒｇｅｔ。Ｂａｓｅｄ ｏｎｔｈｅｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙａｎｄｐｌａｓｔｉｃｉｔｙｏｆｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ｓｃａｆｆｏｌｄｓｃａｒｌｂｅｒａｔｉｏｎａｌｌｙｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ．ｗｈｉｃｈｌｅａｄｓｔＯ“ｐｒｏｍｉｓｃｕｉｔｙ”．Ｐｒｏｍｉｓｃｕｉｔｙｄｅｎｏｔｅｓｔｈｅｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙａｎｄｄｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆｒｅｃｅｐｔｏｒｂｉｎｄｉｎｇｓｉｔｅｓ．Ｔｈｅｍｏｒｅｐｒｏｍｉｓｃｕｉｔｙｏｆｔｈｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｔｈｅｍｏｒｅｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｄｉｖｅｒｓｉｔｙｔｈｅ１ｉｇａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌｅａｃｃｏｍｍｏｄａｔｅｓ，ｗｈｉｃｈｔｒａｎｓｌａｔｅｓｉｎｔｏｍｏｒｅｒｏｏｍｆｏｒｓｃａｆｆｏｌｄｖａｒｉａｔｉｏｎａｎｄｈｉｇｈｅｒ Ｓｕｃｃｅｓｓｒａｔｅｉｎｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｉｎｔｈｅｅｖｏｌｕｔｉｏｎｏｆｈｉｔｓ ｔｏｌｅａｄｓａｎｄｔｈｅｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｏｆｌｅａｄｓｔｏｄｒｕｇｃａｎｄｉｄａｔｅｓ，ｔｈｅｅｓｓｅｎｃｅｉｓｔＯｐｅｒｆｏｒｍａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｏｐｅｒａｔｉｏｎ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ，ｖａｒｙｉｎｇｓｃａｆｆｏｌｄｓ，ａｎｄｍｏｄｉｆｙｉｎｇｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｇｒｏｕｐｓａｎｄ／ｏｒｓｉｄｅｃｈａｉｎｓ，ｔｏｃｏｎｖｅｒｔｏｒｇａｎｉｃｃｏｍｐｏｕｎｄｓｉｎｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅｓｗｉｔｈｓａｆｅｔｙ，ｅｌ－ ｆｉｃａｃｙ，ｓｔａｂｉｌｉｔｙａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｌａｂｉｌｉｔｙ．Ｔｈｅｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｉｎｓｃａｆｆｏｌｄａｌｔｅｒａｔｉｏｎｃａｎｂｅｃｌａｓｓｉｆｉｅｄｉｎｔｏｔｈｒｅｅａｓｐｅｃｔｓ： ｂｉｏ－ｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ，ｐｒｉｖｉｌｅｇｅｄｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｏｒｉｅｎｔｅｄ，ａｎｄｓｃａｆｆｏｌｄｈｏｐｐｉｎｇ．ＴｈｅｐｕｒｐｏｓｅｉｓｔＯｉｍｐｒｏｖｅｐｈｙｓｉｅｏ－ｃｈｅｍｉ— ｃａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ