NShc蛋白功能的研究进展.docVIP

N She蛋白功能的研究进展 【关键词】N She蛋白；细胞凋亡；神经营养因子 N She是原癌基因She家族中的一员，一般认为它只 在成熟的中枢神经系统中表达，在神经细胞的存活中发挥重 要作用。N She在外周神经比如小肠神经系统、以及一些 肿瘤细胞中也有表达；它可以通过参与PI3K Akt信号通 路的传导抑制细胞凋亡。同时，N She在肿瘤的发生与发 展、在海马突触的可塑性以及在神经退行性疾病的形成等过 程中的作用也在不断地被认识。这为神经退行性疾病和肿瘤 的防治提供了新的思路。N She是She家族的新成员，是 一种衔接蛋白分子，一般认为它主要传导神经营养因子信 号，维持神经细胞的存活，在神经细胞的发展过程中通过抑 制细胞凋亡保护神经细胞。最近还发现N She对许多肿瘤 的发生发展起重要作用，尤其是成神经细胞瘤和甲状腺癌（1, 2）o本文就N She蛋白的功能研究进行综述。 1 She家族结构特点 She家族包括ShcA、SheB和ShcC（又称为N Sh c或 Rai）三个基因成员，它们编码6种She衔接蛋白分子〔3〕。 ShcA 编码 3 个分子:p52ShcA、p46 ShcA 和 p66ShcA； SheB 只编码一个分子p68ShcB； SheC编码两种蛋白，分别为p64N She和p52N She〔4?6）。She家族蛋白在结构上都具 有特有结构域PTB CHI SH2, PTB和SH2是两个磷酸酪 氨酸结合区域，而CH1含有酪氨酸磷酸化位点是She蛋白信 号输出的区域，而p66ShcA和p64Sh cC在氨基末端含有一个 CH2区域（3〕。最近又发现了 She家族的两个新成员SheD和 RaLP 〔2, 6）。 2 N She蛋白的一般分布特点及其神经保护作用 一般认为N She特异性地表达于神经细胞。在早期的 神经组织中检测不到N She,此时的神经细胞大量表达 ShcAo随着神经系统的发育，神经干细胞/神经祖细胞逐渐 分化为成熟的神经细胞，N She也逐渐取代Sh cA在神经 细胞中大量表达〔8）。虽然N She的表达仅局限于未成年 和成年动物的中枢神经系统，但N She在神经系统内的表 达水平也不均一，在丘脑内的含量最高，在大鼠海马内也有 较高的表达。这种分布特点和N She的功能相对应，N She主要起神经保护作用，维持神经元的存活，这在许多基 因敲除和基因突变的试验中已被证实；此外，N She在神 经细胞发育过程中促使神经干细胞和神经祖细胞的分化和 增殖。 XX年Villanacci的研究小组在人类的消化系统和小肠 神经系统的存活、分化和运动活力遭到严重破坏，并发生凋 亡,ERK和Akt信号通路在这一过程中发挥着重要作用（14L 也有人发现N She可以不通过N Shc/Grb 2通路独立发 挥作用，具体机制仍不清楚。Izumi还发现过多表达的N Sh c通过放大BDNF TrkB信号增强成神经细胞瘤细胞的耐 药能力（13）。 N She与甲状腺癌 Valen tina首次在恶性甲状腺肿瘤中发现了 N She的 表达，N She主要在髓样甲状腺癌和乳头状甲状腺癌中表 达，在体外培养细胞和临床肿瘤样本中都得到证实（10）。 他们还发现N She在甲状腺恶性肿瘤中与Ret的两个致癌 亚体Ret/PTCl或Ret/MEN2A共表达，并且结合成复合物。N She选择性表达在恶性癌细胞中可能与癌细胞的存活有关, 这在成神经细胞瘤中已得到证实。N She是Ret受体的生 理底物，N She依赖Ret激活发生磷酸化从而激活PI3 K信号通路〔5）。在恶性甲状腺肿瘤中N She和GAB 1组 成性表达，但二者的结合机制还不清楚，有人认为N She 通过改变GAB 1的构象与其结合。N Shc/GAB 1的相互作用 通过二者的酪氨酸磷酸化而巩固，并且试验中发现GAB1磷 酸化增加了 Akt的活化，潜在地增强了细胞的存活〔2）。如 果敲除N She, N Shc/GAB 1信号的下游PI3 K/Akt分 子事件和生物活性都相应降低，癌细胞的自发凋亡率明显增 加。可见N She在甲状腺恶性肿瘤的发生和发展中扮演重 要的角色，N She被Ret的致癌亚体Ret/PTCl或Ret/MEN2A 激活通过N Shc/GAB 1 PI3K Akt信号通路发挥作用。 5 N She蛋白与海马突触可塑性 XX年Miyamoto等〔6）人发现了 N She的一个新功能， 它通过调节大脑海马的NMDA受体的磷酸化水平调节海马突 触的可塑性。他们发现N She基因缺陷的小鼠的空间和非 空间学习和记忆的能力明显比对照组要强；与此对应电生理 学分析发现N She基因缺陷小鼠海马的长时程增强明显增 强，抗NMDA受体抗体对NMDA受体抵抗的功能