化学药品质量研究及质量标准制订.ppt

2006年安徽华源“欣弗” 事件：急性肝坏死 克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(批0606230106062602 违规生产 2006年6月1日，国家食品药品监督管理局做出决定，暂停使用、暂停受理和审批鱼腥草注射液等7个注射剂。根据国家药品不良反应监测中心的监测，鱼腥草注射液等7个注射剂在临床应用中出现了过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心急、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应，甚至有引起死亡病例报告。 2007年7月6日和7月30日，国家药监局叫停四个批次的甲氨蝶呤（批号为070403A、070403B、070405b和070502b，规格5mg)。广西、上海部分医院的白血病患儿出现下肢疼痛、乏力、行走困难等不良反应症状。最终真相被查明：现场操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞苷等批号药品中，导致多个批次的药品被硫酸长春新碱污染，造成“重大的药品生产质量责任事故”。而相关人员隐瞒了违规生产的事实 。 2008年10月14日，卫生部、国家食品药品监督管理局联合通报，中国药品生物制品检定所检验初步结果显示，黑龙江省完达山制药厂生产的刺五加注射液部分批号的部分样品有被细菌污染的问题。完达山药业生产的刺五加注射液部分药品在流通环节被雨水浸泡，受到细菌污染，后又被更换包装标签并销售，致使3名使用该药品的患者死亡。 2009年1月6日辽宁大连金港安迪生物制品有限公司生产的11批冻干人用狂犬病疫苗被检查出含有违法添加的核酸物质，该行为涉嫌故意造假。 2011年6月18日国家食品药品监督管理局发出对阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂的通知：经中国食品药品鉴定研究院检验，在葛兰素史克公司生产的阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂中检出邻苯二甲酸二异癸酯（DIDP）。国家食品药品监督管理局决定立即停止葛兰素史克公司生产的阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂产品的销售和使用，已进口上市的由企业召回。 2012年4月21日，卫生部要求毒胶囊企业所有胶囊药停用， 药用胶囊接受审批检验。 河北一些企业，用生石灰处理皮革废料，熬制成工业明胶，卖给一些企业制成药用胶囊，最终流入药品企业。由于皮革在工业加工时，要使用含铬的鞣制剂，因此这样制成的胶囊，往往重金属铬超标。修正药业等9家药厂13个批次药品，所用胶囊重金属铬含量超标。 Thermo Scientific Q Exactive LC-MSn分析 HP2提取离子流图与对应的一级质谱图 降解产物HP1与HP2结构示意图 残留溶剂的检查 残留溶剂研究的基本原则 确定残留溶剂的研究对象 残留溶剂分类及研究原则 研究结果的分析及质量标准的制定 残留溶剂表示方法 A.允许日接触量 PDE B.浓度限度(%)= 质量标准制定的一般原则及阶段性要求 药物中常见残留溶剂及其限度 第一类溶剂 溶剂名称 PDE值(mg/天) 限度(%) 苯 0.02 0.0002 四氯化碳 0.04 0.0004 1,2-二氯乙烷 0.05 0.0005 1,1-二氯乙烷 0.08 0.0008 1,1,1-三氯乙烷 15.0 0.15 第二类溶剂 溶剂名称 PDE值(mg/天) 限度(%) 乙腈 4.1 0.041 氯苯 3.6 0.036 三氯甲烷 0.6 0.006 环己烷 38.8 0.388 1,2-二氯乙烯 18.7 0.187 二氯甲烷 6.0 0.06 第二类溶剂 溶剂名称 PDE值(mg/天) 限度(%) 乙二醇 6.2 0.062 甲酰胺 2.2 0.022 正已烷 2.9 0.029 甲醇 30.0 0.3 甲基环已烷 11.8 0.118 第二类溶剂 溶剂名称 PDE值(mg/天) 限度(%) N-甲基吡咯烷酮 5.3 0.053 吡啶 2.0 0.02 甲苯 8.9 0.089 N,N-二甲氧基甲酰胺 8.8 0.088 1,4-二氧六环 3.8 0.038 第三类溶剂 溶剂名称 PDE值(mg/天) 限度(%) 乙酸 50.0 0.5 丙酮 50.0 0.5 正丁醇 50.0 0.5 二甲亚砜 50.0 0.5 乙醇 50.0 0.5 第三类溶剂 溶剂名称 PDE值(mg/天) 限度(%) 乙酸乙酯 50.0 0.5 乙醚 50.0 0.5 正丙醇 50.0 0.5 异丙醇 50.0 0.5 异丁醇 50.0 0.5 尚无足够毒性资料的溶剂 1,1-二乙氧基丙烷 1,1-二甲氧基甲烷 2,2-二甲氧基丙烷 异辛烷 异丙醚 甲基异丙基酮 甲基四氢呋喃 石油醚 三氯乙酸 三氟乙酸 示例五 大孔树脂有机溶剂残