《5-5抗动脉粥样硬化药药理学及药物治疗学》-公开课件.pptVIP

第五节 抗动脉粥样硬化药 动脉粥样硬化（AS）是动脉硬化中最常见及最重要的类型，主要发生在大、中动脉。病变以损害动脉内膜为主，呈斑块样增厚，也可累及动脉中层，最终导致动脉管腔狭窄以致完全堵塞。 冠状动脉粥样硬化引起的冠心病已成为我国成人死亡率最高的疾病之一。 病因： 遗传、肥胖、糖尿病，高血压、吸烟、高脂血症。 高脂血症： 主要原因之一，高脂血症对发生动脉粥样硬化斑块是关键性的，斑块增长可以妨碍血流，可导致血管阻塞及心肌梗死。 一 、调血脂药 血脂：以胆固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）为核心，外包胆固醇（Ch）和磷脂（PL）构成球形颗粒。 载脂蛋白：是位于脂蛋白表面的蛋白质，它们以多种形式和不同的比例存在于各类脂蛋白中。现已发现的载脂蛋白有20种之多. 脂蛋白：血脂与载脂蛋白（apo）相结合，形成脂蛋白溶于血浆进行转运与代谢。 人血浆脂蛋白分为： CM（乳糜微粒） VLDL（极低密度脂蛋白） IDL（中间密度脂蛋白） LDL（低密度脂蛋白） HDL（高密度脂蛋白） 血清中 apoA所载的主要脂蛋白为HDL， 当 apo A1降低时（正常为1.0～1.6mmol／L）， 提示可能发生动粥。 血清中 apoB 所载的主要脂蛋白为LDL和 VLDL。Apo B可促进脂蛋白与细胞膜表面受体 间的结合，帮助低密度脂蛋白-胆固醇进入动 脉壁细胞形成动脉粥样硬化。因此，apo B的 含量增高（正常为0.6～1．1mmol／L），则 表明可能存在动粥。 凡血浆中VLDL、IDL、LDL及apo?B浓度高出正常为高脂蛋白血症，易致动脉粥样硬化； HDL、apo?A浓度低于正常，也为动脉粥样硬化危险因子。 对血浆脂质代谢紊乱，首先要调节饮食， 如血脂仍不正常，再用药物治疗: 降低 LDL、VLDL、TC、TG、apo?B 升高 HDL、apo?A （一）主要降低TC和LDL的药物： 他汀类（3-羟基-3-甲基戊二酰辅 酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂 ） 胆汁酸结合树脂 1.他汀类 （?HMG-CoA 还原酶抑制剂 ） 常用药物有： 洛伐他汀（lovastatin）； 辛伐他汀（simvastatin，洛伐他汀甲基 化衍生物）； 普伐他汀（pravastatin，美伐他汀的羟 基化衍生物）； 氟伐他汀（fluvastatin）； 阿伐他汀（atorvastatin）人工合成 【药理作用和机制】 1.抑制HMG－CoA还原酶的活性 HMG－CoA HMG－CoA还原酶 MVA Ch合成 他汀类 （－） 血浆Ch 细胞表面LDL受体数量和活性 血LDL和TC 升高HDL 羟甲基戊二酰辅酶A 甲羟戊酸 2. 改善血管内皮功能，抑制血管平滑肌细胞增殖，稳定和缩小动粥斑块，降低血浆C反应蛋白使动粥炎症反应减轻，抑制单核细胞和巨嗜细胞的功能，抗血小板聚集等。  【临床应用】 对原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、Ⅲ型高脂蛋白血症，以及糖尿病性、肾性高脂血症均为首选药物；对纯合子家族性高胆固醇血症无降低LDL功效，但可使VLDL下降。 【不良反应】不良反应轻。约10%患者有轻度胃肠症状、头痛或皮疹。少数患者有血清转氨酶、碱性磷酸酶、肌磷酸激酶升高和肌肉触痛。 2. 胆汁酸结合树脂 为碱性阴离子交换树脂，不溶于水，不 易被消化酶破坏。 共同机制：与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁 酸的肝肠循环和反复利用，大量消耗Ch， 降低血浆TC、LDL-C。 【药理作用及机制】 血浆 TC 和 LDL-c 明显↓。 考来烯胺（消胆胺），考来替泊 （降胆宁） 1.结合后使胆汁酸失去活性，在肠道与胆汁酸形成络合物随粪排出，减少胆固醇等脂类的吸收； 2、促使肝细胞增加胆汁酸的合成：由于肝中 胆汁酸减少，使胆固醇向胆汁酸转化的限速 酶7-α羟化酶更多地处于激活状态，肝中胆 固醇向胆汁酸转化加强； 3.以上作用使肝中 Ch 水平? ，肝脏产生代 偿性改变：肝细胞表面LDL受体数量和活性 增强。促进血浆中LDL向肝中转移，血浆 LDL-c和TC?。 ?【临床应用】 用于Ⅱa型高脂血症，4～7天生效，2周内达最大效应，使血浆LDL、胆固醇浓度明显降低。对纯合子家族性高血脂症，因患者肝细胞表面缺乏LDL受体功能，本类药物无效。 【不良反应】 常致恶心、腹胀、便秘等。长期应用，可引起脂溶性维生素缺乏。考来烯胺因以氯化物形式应用，可引起高氯性酸血症。也可妨碍噻