第四章镇痛药讲义.pptVIP

Buprenorphine 丁丙诺啡 Buprenorphine μ受体强部分激动剂, k受体部分激动剂和δ受体拮抗剂,属混合激动-拮抗剂,结构中17-N上有环丙烷甲基取代,6,14-间有亚乙基桥链,镇痛作用强于吗啡,呼吸抑制作用轻,未见耐受性和成瘾性。 Buprenorphine Hydrochloride 4.5 Opioid antagonists 阿片受体拮抗剂 获得: 在刚性结构的吗啡、吗啡喃类、苯吗喃类、14-OH二氢吗啡酮等分子中, 将N-Me以C3～5取代; Eg: 烯丙基(Allyl), 环丙烷甲基(Cyclopropylmethyl, CPM), 环丁烷甲基(Cyclobutylmethyl, CBM)等取代,可得到阿片受体拮抗剂或混合的激动拮抗剂; Notes: 这些R取代哌替啶或美沙酮的N-Me,则不能得到拮抗剂。 4.5 Typical Opioid antagonists 盐酸纳洛酮是以蒂巴因为原料半合成得到,为阿片受体纯拮抗剂,可有效拮抗,具有激动活性或混合的激动-拮抗活性的阿片样镇痛药的作用，临床用于此类药物过量的呼吸抑制的解救。 纳曲酮是以环丙烷甲基代替纳洛酮17-烯丙基而得, 为纯拮抗剂,但作用时间较纳洛酮长,作用较强。 烯丙吗啡是较早用于临床的吗啡中毒解救药,具有激动-拮抗双重活性,成瘾性小,在其启发下发展了具有激动-拮抗双重作用的拮抗性镇痛药。 Nalorphine Naltrexone Naloxone Hydrochloride 4.6 内源性阿片样肽类 Opioid peptides 镇痛药 阿片受体 内源性 镇痛物质 1973 方法：将鼠脑打碎加入3H标记的吗啡类药物，提取分析鉴定而得； 意义： OR存在：提示体内存在内源性配体。 1975 从猪脑中分离出内源性吗啡样镇痛活性的五肽，称为脑啡肽。(Enkephlin) 脑啡肽 (Enkephlin) 在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受体结合后产生Morphine样作用 脑啡肽的TD包括： 亮氨酸脑啡肽 (Leu-enkephalin：Try-Gly-Gly-phe-Leu), 甲硫氨酸脑啡肽 (Met-enkephalin：Try-Gly-Gly-Phe-Met), 二者仅碳端残基不同； 4.6.2 从脑啡肽到内啡肽 现发现与吗啡作用相似的肽类20多种，统称内啡肽。 缺点：脑啡肽在体内易被肽酶水解失去活性不稳定，加上其成瘾性，而未能用于临床。 其后一些其它内源性阿片样具强镇痛作用的多肽被发现, 其中包括：多种(15种) 内啡肽(5-33个氨基酸)； 这些内源性阿片样物质统称内啡肽，用阿片样肽类 (Opioid peptides)代表 。 4.6.3 Opioid peptides 阿片样肽类 阿片样肽类 脑啡肽 5肽 内啡肽 强啡肽 17肽 亮氨酸脑啡肽 甲硫氨酸脑啡肽 α内啡肽 （1-16片段） β内啡肽 31肽 γ-内啡肽 （1-17片段） δ-内啡肽 （1-27片段） 吗啡及合成镇痛药的共同药效构象 (Pharmacophoric conformation) Similarities: 1. Tertiary amine; 2. Aromatic plane; 3. Chair conformation. Suitable Model 1. +; 2. flat; 3. seat; σ单键自由旋转 δ-O=Cδ+ N-p吸引 苯吗喃类 吗啡喃类 4.7 Opium Receptor Model阿片受体模型 分析吗啡及合成镇痛药的共同药效构象，1954 年 Backet Casy 提出了3点结合的受体模型： 吗啡类镇痛剂与受体的结合位点主要有3个。 三点结合的假想 平坦的结构 平坦的芳环 阴离子部位 方向合适的空穴，与哌啶环相适应 碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上 有哌啶或类似于哌啶的空间结构，烃基突出于平面的前方 Opium Receptor Ligand 2 平坦区与苯环以范德华力结合 4 氢键接受部位 吗啡与受体三个主要结合点图示 3 凹槽部位与哌啶环椅式结构乙胺链相嵌合 1 负离子部位与碱性中心叔N正离子,以静电引力结合 强效镇痛药激动剂、拮抗剂、激动拮抗剂内啡肽类的作用 解释 Summary 按三点结合受体模型,镇痛药需有以下三个结构部分： ① 具有一个碱性中心，此中心在生理pH下部分解离,带正电荷，与受体表面负离子部分缔和， ② 具有一个平坦的芳环结构，与受体的平坦区通过范德华力相互作用， ③ 碱性中心与芳环共平面，而烃基链部分（吗啡结构中C15-C16）凸出于平面前方，正好与受体的凹槽相适应。 三点结合受体模型的缺陷 三点结合的受体模型