第3 章 药物合成工艺路线的优化.ppt

（4）应用 ①抗生素的半合成 ②拆分旋光异构体 底物：甘氨酸 固相酶：丝氨酸羟甲基转移酶＋DEAE-Sephadex（葡聚糖凝胶）A25 条件：50℃，pH=7.3 产物：L-丝氨酸 思考题： 1、什么是“一锅烩”合成法？ 2、什么是相转移催化反应？鎓盐类化合物在相转移催化烃化反应时的机理如何？ 3、酶催化反应的特点及影响酶催化反应的因素有哪些？ 4、什么是固相酶？固相酶有哪些特点？ 作业 1. 应用对丁酰胺基苯酚和其它（C≤3）原料合成醋丁洛尔（原发性高血压、心绞痛、心律失常治疗药），写出合成路线。 醋丁洛尔 对丁酰胺基苯酚 2. 应用苯酚和其它（C≤3）的原料合成阿普洛尔（心绞痛治疗药），写出合成路线。 阿普洛尔 3. 应用邻氯苯酚和其它简单原料合成阿氯芬酸（非甾体类抗炎镇痛药）。 阿氯芬酸 C路线优点：（1）硝化后易水解；（2）羟基有利于第二步硝化；（3）羟基被邻位的两个硝基保护，避免第二步硝化时被硝酸氧化 低温下进行，若温度过高导致副反应。 思考题：（1）“一锅煮”技术？（2）常用的的酶催化剂？（3）生物酶的优点？ * * 12步反应 * * 例如：由苯二甲酸酐为原料，生产糖精钠的生产工艺路线较长，先后有九个化学反应（胺化、降解、酯化、重氮化、置换、氯化、胺化、酸析、成盐） ，但经过改革后采用“一锅炒或一勺烩”几步合并，工序大大减少，缩短工时，收率提高。 糖精钠 工序1：胺化、降解、酯化 工序2：重氮化、置换、氯化 工序3：胺化、酸析 工序4：成盐 操作工序的繁简牵涉到设备投资和厂房建筑方面的问题，因此工序越简单越好。 2、相转移催化反应 （1）定义：在非均相反应中加入一种有机试剂，它能使水相中的反应物转入有机相，从而改变了离子的溶剂化程度，增大离子反应活性，加快反应速率，简化处理手续。这种试剂称为相转移催化剂（PTC），这类新的合成方法称为相转移催化反应。 氯辛烷 注：无PTC回流反应十几天无反应 （2）相转移催化剂 ①鎓盐类化合物---离子型 由第五族元素中的N、P、As、Sb、Bi所形成。如：R3N+R’Z- 最常用的是季铵盐类，如： 三乙基卞基氯化铵（TEBAC） 三辛基甲基氯化铵（TOMAC） 特点： ?分子量比较大的鎓盐比分子量小的鎓盐具有较好的催化效果。 ?具有一个长碳链的季铵盐，其碳链愈长，效果愈好。 ?对称的季铵离子比具有一个碳链的季铵离子的催化效果好，例如四丁基铵离子比三甲基十六烷基铵离子的催化效果好。 ?季磷盐的催化性能稍高于季铵盐，季磷盐的热稳定性也比相应的铵盐高。 ?烷基铵盐比含有芳基的铵盐催化效果好。 ②冠醚类 也称非离子型相转移催化剂。 化学结构特点：分子中具有（Y－CH2CH2—）n重复单位；式中Y为氧、氮或其它杂原子。 催化原理： 冠醚的氧原子上的未共用电子对向着环的内侧，当适合于环的大小正离子进入环内，则由于偶极形成电负性的碳氧键和金属正离子借静电吸引而形成络合物。同时，又有疏水性的亚甲基均匀排列在环的外侧，使形成的金属络合物仍能溶于非极性有机介质中。 鎓盐类PTC一般只能用于催化液－液反应，冠醚类可催化液－液反应，也可催化固－液反应。 （3）溶剂 固－液相转移催化过程中：最常用的溶剂是苯、二氯甲烷、氯仿以及乙腈等。 液－液相转移系统中：反应物为液体时，常用该液体作为有机相使用。原则上许多有机溶剂都可以用（非质子溶剂、弱极性溶剂），但是所选溶剂与水不互溶，以确保离子对不发生水合作用。 溶剂选择的原则： （4）应用 1）C-烷基化反应 镇咳药卡拉美芬： PTC 2）O-烷基化 历程：在两相条件下，醇或酚先与浓氢氧化钠溶液作用，失去质子而形成负离子，再与催化剂鎓离子形成离子对而转移到有机相与烷基化试剂反应。 反应在非极性介质中进行，并与亲脂性的鎓离子形成离子对，避免了在一般条件下醇或酚的负离子的溶剂化作用，有利于反应的进行。 醇或酚的负离子与较大的鎓离子形成离子对，其正负电荷的距离比醇钠或酚钠等离子对的正负电荷间距离大，所以前者的负离子的活性高于后者。 脂肪醚： 芳基烷基醚： ?－萘酚、硝基酚、邻苯二酚都能发生O－烷基化反应 邻位香兰醛采用PTC进行甲醚化，使收率提高24%以上： 羧酸负离子制备酯类： 3）N-烷基化 N－烷基化反应通常需要用氨基钠在液氨中进行，或采用氢氧化钠在非质子传递溶剂中进行，反应条件苛刻。 这类胺中氮原子与吸电子基结合在一起或与芳香基团相连接，可进行N－烷基化反应。 例一：?-肾上腺素受体阻断剂酚妥拉明 例二：抗焦虑药中间体2-烷胺基二苯甲酮： 用硫酸烷基酯在乙酸中用聚磷酸酯直接烷基化，得到单烷基化和