第四十三章：抗病毒药.pptVIP

齐多夫定（AZT） 第一个上市的抗HIV药，治疗AIDS首选药 不良反应: 骨髓抑制 心肌和骨骼肌毒性：肌痛，肌无力，心电图异常 头痛，恶心，呕吐 拉米夫定，3TC 结构：L-立体构型，含S的五元环 毒性低（对线粒体DNA聚合酶抑制作用弱） 选择性相对高，选择性抑制HIV RT酶和HBV DNA聚合酶 单独服用易产生耐药，治疗AIDS多与齐多夫定合用（不能与其他胞嘧啶类似物合用） 第一个治疗慢性乙型肝炎的口服药。 二、NNRTIs 本身具有抗病毒活性，无需激活 不与三磷酸核苷竞争酶，而是直接抑制逆转录酶。与RT催化位点附近的疏水区结合，引起催化位点结构变化，属于非竞争性抑制剂。 易诱导产生耐药性。与其他抗逆转录病毒药物联用。 不良反应比膦甲酸和大多数核苷类似物严重程度要低很多。 奈韦拉平 地拉韦啶 依非韦仑 三、 蛋白酶抑制剂 抑制病毒成熟，产生无感染能力的病毒 沙奎那韦，利托那韦，茚地那韦，奈非那韦… 联合用药。 生成成本高，价格贵 不良反应：脂肪分布和代谢异常 恩夫韦地 第一个FDA批准的抑制病毒融合的抗HIV多肽药 gp41的HR2域氨基酸片段衍生物，竞争性结合HR1，阻止膜融合 抗HIV-1，对HIV-2无效 皮下注射给药 四、融合酶抑制剂 恩夫韦地作用机制 流感病毒感染 金刚烷胺，金刚乙胺（甲型） 奥司他韦，扎那米韦（甲型、乙型） 利巴韦林（广谱：甲型、乙型、RSV） 肝炎病毒感染 干扰素（广谱） 拉米夫定（NRTI）（HBV, HIV） 阿德福韦(核苷类似物) 恩替卡韦（鸟苷类似物,RTI）（HBV） 替比夫定(胸腺嘧啶类似物）（HBV） 替诺福韦（NRTI）（HIV, HBV） 疱疹病毒 阿昔洛韦(DNA多聚酶抑制剂)(HSV, VZV) 西多福韦(CMV) 福米韦生(CMV) 更昔洛韦(DNA多聚酶抑制剂)(CMV) 喷昔洛韦(局部) (HSV, VZV)和泛昔洛韦(口服)（带状疱疹） 阿糖腺苷(核苷类似物，眼膏)（ HSV, VZV ） 磷甲酸(CMV) HIV 进入抑制剂：恩夫韦地 NRTI: AZT NNRTI: 整合酶抑制剂：雷特格韦 HIV 蛋白酶抑制剂:利托那韦，茚地那韦 DNA病毒 科名 所致疾病 BK病毒 乳头瘤状病毒科 诱发免疫缺陷者肾病，膀胱炎，疣，乳腺癌，宫颈癌 JC病毒 多瘤病毒科 肿瘤 腺病毒 腺病毒科 致命性肺炎，移植患者膀胱炎 巨细胞病毒CMV 疱疹病毒科 结肠炎、食管炎；脑炎和脑室炎，肺炎，视网膜炎（HIV） 单纯疱疹病毒HSV Bell’s麻痹，脑炎，生殖器疱疹，口唇疱疹 带状疱疹病毒VZV 水痘，带状疱疹 病毒分类 RNA病毒 科名 所致疾病 丙肝HCV 黄病毒科 丙型肝炎 呼吸道合胞病毒RSV 副粘病毒科 上感（新生儿/婴儿） 甲型流感病毒 正粘病毒科 甲型流感（季节性） 乙型流感病毒 乙型流感 逆转录病毒 科名 所致疾病 乙型肝炎病毒HBV 嗜肝DNA病毒科 乙型肝炎 人类免疫缺陷病毒HIV 逆转录病毒科 获得性免疫缺陷综合征 20世纪90年代前，预防和治疗流感的首选药是M2蛋白抑制剂， 深入研究发现流感病毒表明有2种糖蛋白，神经氨酸酶和血凝素，对病毒侵入和传播其很重要的作用，为流感病毒提供了两个新靶点。 神经氨酸酶抑制剂 * 核糖核蛋白体 (RNP)，基质蛋白构成了病毒的外壳骨架,基质蛋白 (M1)之外还有膜蛋白 (M2)。 血凝素(HA) 呈柱状，能与人、鸟、猪豚鼠等动物红细胞表面的受体相结合引起凝血，故而被称作血凝素。血凝素蛋白水解后分为轻链和重链两部分，后者可以与宿主细胞膜上的唾液酸受体相结合，前者则可以协助病毒包膜与宿主细胞膜相互融合。血凝素在病毒导入宿主细胞的过程中扮演了重要角色。血凝素具有免疫原性，抗血凝素抗体可以中和流感病毒 神经氨酸酶(NA) 是一个呈蘑菇状的四聚体糖蛋白，具有水解唾液酸的活性，当成熟的流感病毒经出芽的方式脱离宿主细胞之后，病毒表面的血凝素会经由唾液酸受体与宿主细胞膜保持联系，需要由神经氨酸酶将唾液酸水解，切断病毒与宿主细胞的最后联系,使病毒能顺利从宿主细胞中释放，继而感染下一个宿主细胞。因此神经氨酸酶也成为流感治疗药物的一个作用靶点，针对此酶设计的奥司他韦是最著名的抗流感药物之一 * 碘苷：胸腺嘧啶5-甲基变为I，1962年以外用滴眼剂治疗HSV。与胸腺嘧啶核苷竞争 阿糖胞苷 * Capsomers(壳粒)?Envolope(包膜) Capsid(衣壳) Nucleocapsid (核衣壳)? * nucleoside reverse transcriptase inhi