基因毒性杂质NDMA的探究.pdf

基因毒性杂质NDMA 之探究 目录： （一）基因毒性杂质NDMA 的简介： （二）欧美对基因毒性杂质NDMA 的关注： （三）制药行业，有关NDMA 的报道： （四）缬沙坦的合成： （五）缬沙坦可能存在的基因毒性杂质 （文献综述）： （六）国内有缬沙坦原料药批文的厂家： （七）缬沙坦的单方与复方制剂： （八）因为基因毒性杂质的问题，API 在欧盟暂停销售的案例： （九）欧盟公告与NDMA 问题的进展； 尝试回答几个问题： （一）问题1：欧美对NDMA 关注和监测何时开始？ （二）问题2：国内外同行，先前有没有研究过缬沙坦API 中的基因毒性杂质？是否涉及NDMA？ （三）问题3 ：在其他原料药中，是否出现过NDMA？ （四）问题4 ：缬沙坦工艺过程中，哪一个环节可能产生NDMA？如何监测？ （五）问题5 ：EMA 先前对API 出现基因毒性杂质情况的处置案例。 （一）基因毒性杂质NDMA 简介： N-亚硝基二甲胺；其他名称：二甲基亚硝基胺； 英文名:N-NITROSODIMETHYLAMINE ；英文简称：NDMA 化学结构式： CAS 号：62-75-9 ；分子式： C2H6N2O；分子量：74.08 外观：浅黄色油状液体；沸点：153°C 774 mm Hg(文献值)；密度：1.01 g/mL(lit.) 溶解性：易溶于水、二氯甲烷、醇、醚等有机溶剂。 毒性分级： 高毒；急性毒性： 口服-大鼠 LD50: 37 毫克/公斤; 腹腔-小鼠 LD50: 19 毫克/公斤； 应用： （1）N-亚硝基二甲胺 (DMNA) 用于电解生产双组分火箭燃料1，1-二甲肼，后来由于污染严重而在 美国停止使用。 （2 ）目前主要用于医药及食品分析等方面的科学研究。 附录：基因毒性杂质（或遗传毒性杂质，Genotoxic Impurity ，GTI ）是指化合物本身直接或间接损伤 细胞DNA，产生基因突变或体内诱变，具有致癌可能或者倾向。潜在基因毒性的杂质（Potential Genotoxic Impurity ，PGI）从结构上看类似基因毒性杂质，例如黄曲霉素类、亚硝胺化合物、甲基磺酸酯等化合 物均为常见的基因毒性杂质。基因毒性物质特点是在很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而 导致基因突变并可能促使肿瘤发生。因其毒性较强，对用药的安全性产生了强烈的威胁。近年来各国 的法规机构如ICH、FDA、EMA 等都对基因毒性杂质有了更明确的要求，越来越多的药企在新药研发过 程中就着重关注基因毒性杂质的控制和检测。 1 以往有关NDMA 的检测报道： （1）亚硝胺或作为胺的污染物，或作为胺和亚硝酸盐反应的产物而存在于合成切削油、半合 成切削油和可溶性切削油中。发现在某些合成切削油中亚硝胺浓度在1～1000ppm 范围。 （2 ）报道过土壤含有高量的亚硝胺 （认为是施用了能与氮肥结合的三氮杂苯除草剂产生的）， N-亚硝基二甲胺能被植物吸收和被浸出。 （3 ）美国发现大约30 种化妆品 （如润肤剂，手和身体洗剂，洗发剂）含有N-亚硝基二甲胺量 在1ppb (1ng/g) 到高达48 ，000ppb 的范围。所发现的N-亚硝基化合物很可能是由于二乙醇胺和 (或) 三乙醇胺乳化剂受到亚硝酸盐化合物的亚硝化作用产生的。 （4 ）肉、鱼、蔬菜等的腌制品，特别是用硝酸盐或亚硝酸盐防腐和发色时，常能生成亚硝胺 类，含量往往自数μ g/kg 至数十mg/kg。 N-亚硝基二甲胺（NDMA：（一种可能致癌的杂质），在2017 年10 月27 日世界卫生组织国际癌 症研究机构公布的致癌物清单中属于2A 类致癌物）。 NDMA 产生的途径： （1） 二甲胺遇到亚硝酸发生亚硝化， Applied and Environmental Microbiology, 31(6), 892-5; 1976 年 N-Nitrosamine formation by cultures of several microorganisms （2 ） 溶剂DMF 发生光氧化，产生NDMA；