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基因工程抗体;单克隆抗体用于治疗存在的问题;理想的抗体药物的性质; ;抗体药物改造的方向;单克隆抗体人源化的改进; 1、抗体人源化
鼠单克隆抗体人源化 :嵌合抗体、改型抗体
小分子抗体:单价(Fab、ScFv、单域抗体、
超变区多肽)、多价(Di-, Tri-, Minibody)
特殊类型抗体 (双特异性抗体、细胞内抗体、
抗原化抗体、免疫脂质体)
抗体融合蛋白 (免疫粘连素、免疫毒素、催
化抗体) ;VH和VL是抗原决定簇结合位点
高变区 HVR
决定簇互补区CDR
骨架区FR
CH1和CL:Ig同种异型??遗传标志
CH2:补体结合位点
CH3:某些细胞Fc受体结合部位 ; 第一代的抗体人源化—嵌合抗体
从杂交瘤细胞分离出鼠MAb功能性可变区基因,与人Ig恒定区(决定免疫原性)基因连接,插入适当表达载体,转染宿主细胞,表达人-鼠嵌合抗体。嵌合抗体由于这两部分在空间结构上相对独立,其独特的抗体亲和力保持得很好,但因鼠单抗可变区的存在,应用时仍有较强的免疫排斥反应。
特点:减少了鼠源性抗体的免疫原性,同时保留了亲本抗体特异性结合抗原的能力。;Pr 鼠VH 人 CH Pr 鼠VL 人 CL;;第二代的抗体人源化——改型抗体;第二代改型抗体:
①应用了人抗体基因库;
②引进计算机技术模拟抗体分子的立体结构(分子模拟法);
③使用了鼠人嵌合FR。其目的是获得具有高亲和力的治疗性抗体 ;; 小分子抗体
人源化抗体属完全的抗体分子。通过基因重组技术,可以在保持原有抗原结合活性的基础上,把完整的抗体分子改造成较小的分子,称为小分子抗体。
根据其价数的不同可分为单价小分子抗体及多价小分子抗体两种。;单价小分子抗体
一、Fab抗体
Fab段由重链V区及CH1功能区与整个轻链以二硫键形式连接而成,主要发挥抗体的抗原结合功能。Fab抗体只有完整IgG的1/3。;二、单链抗体(ScFv)
定义:用基因工程方法,
将抗体VH和VL(重链和轻链可变区)通过一个连接肽连接而成的小分子抗体,
功能:具有较好的抗原结合能力,且分子量小、穿透力强、免疫原性低等特性。可与其他效应分子构建成多种具有新功能的抗体分子,是构建免疫毒素和双特异抗体等的理想而基本的元件 。; ScFv应用:
用于肿瘤的导向治疗
肿瘤的影像分布
基因治疗
研究基因结构与功能的关系;三、单域抗体
抗体与抗原的结合主要由Ig的V区决定,因此只含V区基因片段的小分子抗体,即只有VH或 VL一个功能结构域,也能保持原单克隆抗体的特异性。这种小分子的抗体片段就称为单域或单区抗体,其分子量仅为整个Ig分子的1/12,故也称之为小抗体。;四.超变区多肽(hypervariable region polypeptides)
抗体抗原结合是经过补体决定区(CDR)来实现。因此,CDR是构成抗原抗体结合的最小结构单位。根据这一特点,可以设计出那些在抗原识别及亲和力方面有重要意义的CDR多肽,直接用于诊断或治疗,可望获得理想的结果。这种只含有一个CDR多肽的抗体,称为超变区多肽,亦称为最小识别单位(minimal recognition unit, MRU)。; 多价小分子抗体
在ScFv的基础上,可以把两个或两个以上的ScFv重组在一起,由此可制备成多价小分子抗体即微型抗体(简称多价微抗)。其中包括双链抗体(diabody),微型抗体(minibody),三链抗体(triabody)及四链抗体(tetrabody)等。 ;;二、三链抗体(triabody)
在制备单链抗体时,当接头的长度为2个或2个的以下氨基酸残基时,或者直接把VH结构域的N末端与VL结构域的C末端相连,通过非共价键而形成的三聚体,称为三链抗体。接头长度在3~12个氨基酸残基时,则形成双链抗体。 ;;四、双特异性抗体( BfAb )
天然Ig是由两个完全相同的VL和VH区域构成,该区域是特异性识别并结合抗原的关键部位。而经人工设计构建的双特异性抗体(BsAb)则由两个不同的抗原结合位点组成,可同时与两种不同的抗原决定簇结合,并可将其偶连的药物、酶或放射性核素等导向到靶部位,这种具有双价双特异性的抗体又称为双功能抗体(bifunctional antibody,BfAb);双特异性抗体的特点
将免疫细胞锚着于肿瘤部位,提高肿瘤部位的效靶比。
不受MHC的限制,直接激活免疫细胞的杀瘤机制。;1;提高抗
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