化学药物制剂处方及工艺研究amp;申报资料技术要求及案例分析.pptxVIP

化学药物制剂处方及工艺研究申报资料技术要求及案例分析 李 眉中国医学科学院 医药生物技术研究所 一. 概 述(一) 创新性化学药物药学研究与技术评价的基本思路对药物疾病模型的信心不确定性 药物研发过程中认知与确认发现与认知认知与确认Pre-ClinicalPhase IPhase IVPhase IIaPhase IIbPhase III 注册有效性、毒性药动-药效有效性与安全性剂量/暴露-响应剂量调整相对于竞争者的结果、治疗指数、规范使用明确适应症安全有效性 耐受性人体药动- 药效Lalonde RL et al., Model-based drug development. Clinical Pharmacology Therapeutics 2007;82:21-32高风险 长周期发现探索研究充分研究I期II期III期015105药物想法11 - 15 YearsTOTAL DRUG DEVELOPMENT TIME FROM SYNTHESIS TO APPROVALDevelopment Time(Years)新药平均研发时间升至14年高投资 5000个化合物中只有一个被批准为新的药物开发一个新药的费用大大增加药物研发时间被筛选的化合物每个处方药的花费（百万美元）802年5,000-10,000研制/临床前研究5-651-2I期临床试验1-2II 期3183III 期1381注册1-211-15总计198719752000资料来源：PhRMA 年报2003系统复杂 新药研发竞争激烈，研发投入不断增加极低的临床前成功率（5个/5000-10000个）极低的药品上市率（1个/5000-10000个）从研发到上市约需 11-15年的时间每个药品的平均研发费用约 8亿美元药品研发所面临的上市审查愈加严厉每10个上市的药物，只有3个能够赢利大量专利药到期的压力仿制药和创新药药学研究特点比较 仿制药 创新药化合物、剂型明确 目标的不确定性 研究周期短 研究周期长 风险在于质量 风险在于安全、有效 药学是“关键性研究” 药学是“支持性研究”创新药与仿制药药学评价的主要关注点 仿制→创新评价目的上市质量控制→阶段性质量控制评价策略终点评价→过程评价评价思路较单一的药学评价→多专业综合评价评价阶段主要在临床前完成→分阶段完成仿制药药学研究特点分析仿制药研发总体假设--- 研制产品和已上市产品如具有相同的物质基础，则就具有相同的临床疗效和安全性础对于仿制药, 药学研究是关键性研究 制备出相同结构的化合物 保证原料药、制剂的质量与已上市产品相当临床研究的验证性地位 例如固体口服制剂的生物等效性研究是评价仿制成功与否的关键证据,弥补药学研究的局限仿制药的研发风险主要来自药学研究 药学研究成功与否决定研发的成功与否 仿制药药学研究的特点 针对上市产品质量控制的药学研究在临床前就应基本完成仿制药药学评价的特点 在申报临床时基本完成，并且是围绕所做的研究工作是否能够保证上市产品的质量可控进行评价创新药药学研究特点分析创新药的研发思路--- 假定一个化合物针对某一适应症（或作用靶点）是有效的，设计假设验证方案，并通过试验验证、修正或推翻假设；在这个过程中观察安全性问题；最终，评估出所研制药物临床应用的风险/利益比。 临床研究是创新药研发的“核心” 创新药的开发过程中，安全性和有效性问题是淘汰候选药物的主要原因 临床应用风险/利益比的评估需要依据临床研究数据药学研究的目标 最终目标是建立上市产品的质量控制体系，保证上市产品的质量稳定性、可控性 在研发过程，实现这一目标的可能性？必要性？对于创新药, 药学研究是支持性研究创新药物研究特点之一:不确定性(一) 化合物的性质 需进行大量的探索和研究工作 实例1.提高血浆中稳定性实例2. 增加离解基团-水溶性-口服吸收-有效性实例3. 增加助溶基团 实例4. 延长半衰期(二)剂型、处方和规格目标特征(TPP)化合物特征临床前数据时间“桥接”-体外数据动物模型I期临床剂型提高生物利用度优化稳定性适宜的生物利用度确定的稳定性不改变II期临床剂型采用新的II期临床剂型“桥接”-体外数据-人体PK研究最终剂量TPPIII期临床剂型接近上市剂型 选择剂型的考虑要点之一产品起始目标特征（TPP） ?? ---给药途径?? ---给药剂量?? ---给药频率?? ---立即/维持释放?? ---目标分布选择剂型的考虑要点之二物理化学特征 ---化学稳定性（固态和溶液中） ---物理稳定性（吸水性、结晶修饰、熔点等） ---溶解性 ---分离系数 ---渗透性 ---与其他成分的兼容性选择剂型的考虑要点之三生物利用度 应在临床前研究中评估药物在人体内的特性： ---在人体模型中使用体内药物吸收模型 ---设计一