38人工合成抗菌药案例版.pptxVIP

38.人工合成抗菌药Synthesized Antibacterial Drugs Completely synthesized antibiotics discussed in this chapter include: quinolones sulfonamides trimethoprims (TMP) nitrofurans nitroimidazoles第一节 喹诺酮类抗菌药（quinolones）喹诺酮类是人工合成的含有4-喹诺酮基本结构,对细菌DNA螺旋酶具有选择性抑制作用的抗菌药物。氟喹诺酮类属广谱杀菌药一、喹诺酮类药物概述喹诺酮类发展简史 1962年——Lesher 发现萘啶酸1974年——吡哌酸1979年——诺氟沙星 一系列氟喹诺酮类 喹诺酮类药物的分类及特点 第一代 萘啶酸 窄谱，口服吸收差（1962年，已淘汰）第二代 吡哌酸 强于前者，口服少量吸收，用于G-杆菌所致的肠道和尿路感染 （1974年，少用）第三代 诺氟沙星、司帕沙星等，抗菌谱广，口服吸收好、不良反应较少第四代 加替沙星、莫西沙星等，抗菌谱进一步扩大，对绝大多数致病菌引起的疾病临床疗效已经达到或超过β-内酰胺类抗生素（1990年后）?注：第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，统称 氟喹诺酮类第三代 氟喹诺酮类环丙沙星 (ciprofloxacin)氧氟沙星 (ofloxacin) 依诺沙星 (enoxacin)洛美沙星 (lomefloxacin)培氟沙星 (pefloxacin)氟罗沙星 (fleroxacin) 诺氟沙星 (norfloxacin)托氟沙星 (tosufloxacin)芦氟沙星 (rufloxacin)司帕沙星 (sparfloxacin) 格帕沙星 (grepafloxacin)曲伐沙星 (trovafloxacin)那氟沙星 (nadifloxacin)左氧氟沙星 (levofloxacin)构效关系1．增强抗菌活性，扩大抗菌谱： C6引入氟——药物与DNA gyrase的亲和性↑2．光敏反应:以甲氧基取代C8的氟——降低光敏反应氟喹诺酮类共同特点1、抗菌作用 （1）抗菌谱广：G+、G-细菌、军团菌、衣原体、支原体、厌氧菌、分枝杆菌（司帕） （2）作用机制独特（抑DNA回旋酶），与其他抗菌药无明显交叉耐药性 （3）PAE较长 2、给药途径广（口服、注射均可） 3、生物利用度较高，通透性较好 4、不良反应较小 体内过程 口服吸收较好，血药浓度较高 t1/2 约3~7h，四代t1/2较长 血浆蛋白结合率低 体内分布广，肾、肝、肺及皮肤组织 大多数原形形式经肾排泄抗菌作用机制 1．DNA回旋酶（DNA gyrase）： ——喹诺酮类抗G-的重要靶点 2．拓扑异构酶IV（topoisomerase IV） ——喹诺酮类抗G+的重要靶点 3.其他耐药性 1．药物作用靶点发生突变： DNA回旋酶的基因 拓扑异构酶IV的基因 2．细胞质膜通透性降低 外膜膜孔蛋白缺失3．主动外排耐药机制 主动外排蛋白 特点：本类药物与其他类抗菌药之间无明显交叉耐药性；同类药物之间存在交叉耐药性。 临床应用目前临床主要应用广谱、高效、低毒、无交叉耐药的氟喹诺酮第三、四代类药物1．泌尿生殖系统感染 细菌性前列腺炎——首选2．呼吸系统感染3．肠道感染与伤寒4．骨骼系统感染5．皮肤软组织感染6．其他：耳鼻喉感染,败血症。喹诺酮类的氧氟沙星滴眼液：适用于治疗细菌性结膜炎、角膜炎、角膜溃疡、泪囊炎、术后感染等外眼感染。 不良反应（轻微，发生率仅为5%） 1．胃肠道反应2．中枢神经系统反应3．过敏反应和光敏反应4．心脏毒性5．软骨损伤6．肌腱炎7．肝肾毒性8．其他：CNS反应，结晶尿Q＆A：分析下列处方是否合理?科室:五官科??患者姓名：陈**性别：女??年龄：8岁 诊断：慢性上颌窦炎Rp:?左氧氟沙星片??0.1×24片?用法：0.1　bid药物相互作用 1．避免与抗酸药、含金属离子的药物同服2．慎与茶碱类、NSAID、华法林合用二、常用氟喹诺酮类药物 诺氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）第一个氟喹诺酮类药物口服生物利用度约30%~40%，t1/2为3~4h泌尿生殖系统、肠道内浓度高G-菌作用好主要用于泌尿道、肠道感染环丙沙星（ciprofloxacin）口服生物利用度约50%~70%，t1/2为3~4h抗菌谱广，抗菌作用强对需氧G-杆菌抗菌活性高。对铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、大肠埃希菌等G-杆菌的抗菌活性高于多数氟喹诺酮类。对支原体、衣原体、结核杆菌抗菌活性好氧氟沙星（ofloxacin）口服生物利用度达95%，t1/2为5~7h 体内分布广泛，胆汁、尿液、脑脊液浓度高对结核分支杆菌、沙眼衣原体及部分厌氧菌有效左氧氟沙星（le