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抗生素耐药性的来源与控制对策 抗生素的抗性?1?抗生素耐药性是指一些微生物亚群体 能够在暴露于一种或多种抗生素的条件下得以生存的现象， 其主要机制包括：（1）抗生素失活。通过直接对抗生素的 降解或取代活性基团，破坏抗生素的结构，从而使抗生素 丧失原本的功能；（2）细胞外排泵。通过特异或通用的抗 生素外排泵将抗生素排出细胞外，降低胞内抗生素浓度而 表现出抗性；（3）药物靶位点修饰。通过对抗生素靶位点 的修饰，使抗生素无法与之结合而表现出抗性。 微生物对抗生素的耐性是自然界固有的，因为抗生素实际 上是微生物的次生代谢产物，因此能够合成抗生素的微生 物首先应该具有抗性，否则这些微生物就不能持续生长。 这种固有的抗生素耐药性，也称作内在抗性（intrinsic resistance），是指存在于环境微生物基因组上的抗性基因的 原型、准抗性基因或未表达的抗性基因。这些耐药基因起 源于环境微生物，并且在近百万年的时间里进化出不同的 功能，如控制产生低浓度的抗生素来抑制竞争者的生长， 以及控制微生物的解毒机制，微生物之间的信号传递，新 陈代谢等，从而帮助微生物更好地适应环境。因此，抗生 素耐药性的问题其实是自然和古老的。科学家在北极的冻 土中提取到?3?万年前的古?DNA，从中发现了较高多样性的 抗生素抗性基因，而且部分抗性蛋白的结构与现代的变体 相似，也证实了抗生素耐药性问题是古老的。虽然一些抗 生素抗性微生物和抗性基因很早就存在于自然界，但是抗 生素大规模的生产和使用加速了固有抗性微生物和抗性基 因的扩散，极大地增加了抗生素耐药性的发生频率。抗生 素耐药基因的存在往往与抗生素的使用之间存在良好的相 关性。由外源进入并残留在环境中的抗生素对环境微生物 的耐药性产生选择压力，携带耐药基因的具有抗性的微生 物能存活下来并逐渐成为优势微生物，并不断地将其耐药 基因传播给其他微生物。众多研究证实抗生素耐药基因具 有较高的移动性，主要是通过基因水平转移（Horizontal gene?transfer，HGT）机制，又称基因横向转移 （Lateralgene?transfer）。即借助基因组中一些可移动遗传 因子，如质粒（plasmids）、整合子（integrons）、转座子 （transposons）和插入序列（insertion?sequences）等，将 耐药基因在不同的微生物之间，甚至致病菌和非致病菌之 间相互传播。环境中拥有基因横向转移等内在机制的微生 物组成一个巨大的抗性基因储存库，并可能将抗生素耐药 性转移到人类共生微生物和病原体中。医学专家很早就指 出，抗生素的广泛使用导致了内源性感染和细菌耐药性的 增加。而通过宏基因组学的研究方法，科学家在人类肠道 微生物群中也发现了高丰度、高多样性的抗生素耐药基因， 也印证了这一观点。 人类活动与耐药性?2?已有文献和相关统计资料显示，我国 是抗生素的生产和消费大国，2007?年的一项调查显示，我 国抗生素原料生产量约为?21?万吨，其中有?9.7?万吨（占年 总产量的?46.1%）的抗生素用于畜牧养殖业，2009-2010?年 畜用抗生素的年消耗量均接近?10?万吨，远超其他国家。全 球范围来看，至少?50%的抗生素都是用于养殖业，美国年畜 用抗生素的消耗量从?2002?年的?9?300?吨增至?2006?年的?11 200?吨。欧盟实施限抗令后，畜用抗生素年消耗量从?2002 年的?5?000?吨降至?2006?年的?3?800?吨。据预测，我国养殖 业抗生素占全球消费总量的比重将从?2010?年的?23%升至 2030?年的?30%。在美国，兽用抗生素甚至是人用的?4?倍， 世界卫生组织的调查表明，当前增加人和动物感染风险的 抗生素基本属于同一类。由于抗生素在医疗以及养殖业中 的大量使用，导致环境中出现了大量抗性污染热点区，抗 性基因可以通过多种直接或间接的传播途径在其间扩散并 最终进入水体和土壤。其中，城市污水处理厂和集约化养 殖场是最为关键和主要的传播途径。主要污染源有?3?种。 （1）人类使用抗生素导致医疗废水和生活污水中富含大量 耐药菌及其抗性基因，尤其是医疗废水被认为是丰富的整 合子基因库。因此城市污水处理厂的集中处理就成为抗生 素耐药菌和抗性基因传播的重要源头。研究表明，污水处 理厂的进水、出水和污泥中均存在高丰度和极其多样的抗 性基因，且污水处理厂的出水会引起受纳水体环境中抗性 水平的显著升高。此外，城市污水处理厂的中水回用（农 田灌溉和城市景观用水等）和污泥施肥亦会导致土壤中抗 性基因的富集，从而危及公共健康。（2）集约化养殖业 （包括水产养殖）系统中有机废弃物和污水的排放会直接 向环境中释放大量抗性因子。更为严重的是养殖业的环境 管理相对粗放，废弃物处置和循环利用技术的