临床药代动力学研究.pptxVIP

新药药代动力学研究新药药代动力学研究 药理学(Pharmacology) 药效学(Pharmacodynamics) (药理作用、作用机制和毒、副作用)药代动力学(Pharmacokinetics) (药物吸收、分布、代谢和排泄, ADME).新药药代动力学研究 非血管途径给药---吸收过程 | 血管给药---- 进入血液循环--分布和消除 | (代谢,排泄) 进入药物作用部位及其他组织 | 临床药理效应或毒性反应 新药研究、开发及上市的药代动力学研究1. 非临床(动物) 的药代研究: *先导化合物药代研究.(筛选) *入选化合物的药代研究.2.临床药代动力学研究 *I期临床药代动力学研究.(以正常受试者 为试验对象) *II、III及IV临床药代动力学研究(包括特殊 人群、病人为试验对象)新药药代动力学研究1. 化学药物临床前药代动力学研究技术指导 原则(试行).2. 速释、缓释、控释制剂临床前药代动力学研究指导原则(试行).3. 新生物制品临床前药代动力学技术指导原则(试行).4. 化学药物临床药代动力学研究技术指导原则(试行).5. 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则(试行).6. 新生物制品临床药代动力学研究指导原则(试行).新药早期(先导化物)研究: 1.有效性：选择作用。2.安全性: *肝毒性。 *三致试验。 *Q-Tc不利影响-心脏毒性。3.药代研究: * 吸收试验- Coca-2细胞通透性试验或整体动物试验。 * P-糖蛋白转运- 药物吸收、分布和排泄相关。 * 药物代谢:新药早期药代研究1. 采用肝微粒体、肝细胞或肝灌流法研究药物代谢途径和药酶.2. P450酶系统及及亚型分析.3. 整体动物试验.4. 计算机模拟代谢物分析. 临床前（动物）药代动力学研究 目的： 探讨新药在动物体内的规律和特点。2为新药研制和开发前景提供信息。3为临床试验设计提供依据。进行临床前药代动力学的基本要求1.试验目的明确.2.分析方法可靠.3.试验设计合理.4.试验数据科学、全面、能满足新药评价要求.5.实事求是总结分析试验结果,作出客观 的评价.研究内容:建立分析方法。血药浓度经时变化: *单剂量给药试验。*多剂量给药试验等。药物吸收。蛋白结合率: 求结合型/非结合型药物比值。 组织分布。排泄试验: 药物从尿、粪便和胆汁排泄。 研究内容:7. 药物生物转化（代谢）: * 代谢部位。 * 代谢方式(途径)。 * 药物代谢酶。 * 代谢产物。8. 细胞色素P450酶(CYP)抑制和诱导作用。 9. 可能发生的药物相互作用。 药品注册中临床前药代研究的技术要求: 常用的药物含量分析方法1. 色谱法: 1) 高压液相色谱法(HPLC) HPLC-UV HPLC-F HPLC-ECD HPLC-MSn (LC-MSn) 2) 气相色谱法(GC) GC-FID GC-NPD GC-ECD GC-MS 常用的药物含量分析方法2. 免疫法: 放射免疫法(RIA) 酶免疫法(EMIT, ELISA等) 萤光免疫法(FIA) 萤光偏振免疫法(FPIA)3. 生物测定法: * 微生物测定法 * 靶酶或靶细胞测定法4. 放射性同位素示踪法: 3H-, 14C-, 125I-, 131I-5. 稳定同位素示踪法: 2H-, 13C-, 15N-, 18O- 等。 分析方法学研究的考察1. 特异性: 证明测定的物质为原形药物或其活性代谢, 能排 除内源性及其他外源性物质的干扰。 2. 灵敏度: 用最低检测浓度(LLOQ)表示。通常为标准曲线的最小浓度, 要求能测出3-5个消除t1/2或Cmax 的1/10或1/20的血药浓度。 3. 标准曲线制备: 至少包括5个药物浓度点, 应能覆盖生物样品的浓度范围, 不得外推。提供标准曲线性方程式和相关系数(r 0.99)。测定不同生物样品时应提供不同生物样品的药物标淮曲线。 对分析方法学研究考察4. 精确度: 方法回收率表示。选择高、中、低三个浓度。回收率在80-120%范围内。 5. 精密度: 用相对标准误差(RSD)表示。选择高、中、低三个浓度, 求日内和日间精密度, 应10-20%。 6. 样品稳定性。7. 质控。 试验药品1.药品的正式名称.2.药品的纯度、批号和来源.3.保存条件.4.试验用药品的配制方法, 应和药效学及毒理学试验一致.试验动物选择* 两种动物: 小鼠、大鼠或兔, beagle犬或猴等。*口服药物试验不选用家兔。*选用动物应与药效及毒理试验一致。*最好选用一种能多次采取血样,制成药-时曲线的动物.*试验动物数, 每个时