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第九章计算机辅助药物设计(CADD) 9.1靶向药物设计概述 本世纪初曾有报道，国际上研制成功一种新药平均需要耗时10〜 12年，耗资2.0〜3.5亿美元，这一费用在以每年20%的速度递增。 2018年有报道称，研制成功一种新结构药物耗资已达14亿美元。 前药品发明专利保护期限为20年,如果药物上市前研究与开发 (RD) 时间为10年，那么药品实际有效市场销售时间就仅有10年。如能压 缩RD时间，不但能节约RD的经费，而且能为市场赢得宝贵的 时间，这将为产权拥有者带来巨大的经济效益和社会效益。 近年来，计算机辅助药物设计(Computer-aided Drug Design, CADD),成为国内外十分活跃的研究领域，成为新药研究的重要工 具。CADD是依据生物化学、酶学、分子生物学、遗传学等生命科学 的研究成果，针对这些研究揭示的包括酶、受体、离子通道、核酸等 潜在的药物作用靶点，并参考其他内源性配体以及天然药物的化学特 征，合理设计药物分子的方法。CADD方法能加速药物先导化合物的 发现，因此已被许多国内外制药公司用于新药研究与开发，并且已经 取得了极大的成功。 新药研究开发流程基本如下: 图1. 1新匆研究与开发的流程 近年来，“靶向给药”技术在临床中得到快速发展。 “靶向给药” 亦称智能给药，是给患者用药的一种方式，其 标是使药物局部化、 靶向作用和延长、保护药物与病变组织的相互作用。传统给药方法， 如：口服、血管注射等，药物是通过血液循环分布于整个身体各个组 织器官，是通过跨生物膜吸收，对于大多数治疗药物仅有一小部分作 用于用药部位器官。靶向给药系统是有针对性的释放药物，主要针对 作用的组织，而对其他组织的相对浓度较低，药物可以高浓度的到达 活性位点。靶向给药系统分为两类：（1）活性靶向给药，如：某些抗 体药物；（2）被动靶向给药，例如：增强渗透性和滞留效应（EPR效 应）。 药物作用生物靶点：与药物特异性结合的生物大分子统称为药物 作用的生物靶点。靶点的种类主要有：受体、酶、离子通道和核酸等， 主要位于机体靶器官细胞膜上或细胞胞浆内。 前上市的药物，以受 体为作用靶点的占52%,以酶为作用靶点的占22%,以离子通道为 作用靶点的占6%,以核酸为作用靶点的占3%,其余占1 %o 随着人类后基因组学研究的逐渐深入，新的药物靶点不断被发现。 据估测人类全部基因序列中蕴藏的可作为药物靶点的功能蛋白就有 5000-10000 种。 生物靶点的分类： (1) 以受体为靶点：药物与受体结合可以产生药物效应，理想 的药物必须要有高度的选择性和特异性。选择性是要求药物对某种病 理状态产生稳定的功效，而特异性是指药物对疾病的某一生理、生化 过程有特定的作用，即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚 型相结合。 前已经问世的几百种作用于受体的新药，绝大多数是GPCR (G-蛋白偶联受体)的激动剂和拮抗剂。例如：中枢镇痛药的阿片受 体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，抗胃溃疡的组胺H2受体拮抗剂西咪 替丁、雷尼替丁等。 (2) 以酶为靶点：由于酶是催化生成或灭活一些生理反应的介 质和调控剂，因此，酶构成了一类重要的药物作用靶点。酶抑制剂通 过抑制某代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用。理 想的酶抑制剂类药物应该对靶点有高度的亲和力和特异性。如果仅与 靶酶反应而不与其他部位作用，则药物剂量可减小，毒性也可减轻。 近年来，合理设计的酶抑制剂发展较快， 前世界上销售量最大 的20个药物中近一半为酶抑制剂。如降压药物中的血管紧张素转化 酶抑制齐U (angiotensin converting enzyme inhibitors, ACE inhibitors, ACEI),肾素抑制剂等。 (3) 以离子通道为靶点：带电荷的离子由离子通道出入细胞， 不断运动并传输信息，构成生命过程中的重要组成部分。离子通道的 阻滞剂可以调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能，用于 疾病的治疗。如：生物碱藜芦碱I、动物毒素海葵毒素等可引起Na+ 通道开启，而结构中具有弧基正离子的河豚毒素则阻断Na+离子通道。 (4) 以核酸为靶点：普遍认为肿瘤的癌变是由于基因突变导致 基因表达失调和细胞无限增殖所引起的。因此，