《医学遗传学》第八章-生化遗传病.ppt

Case Studies – Hereditary Enzymopathy（遗传性酶病） 由于基因突变导致酶活性降低或增高所引起的疾病称为先天性代谢病或遗传性酶病。 导致酶活性异常的可能机制 编码特定酶多肽的基因突变造成酶的结构改变而使其功能缺失或增强。 突变涉及调控酶形成速率的基因，引起正常酶数量的不足或增加。 导致酶活性异常的可能机制 酶以较大的速率降解，导致活性酶的不足(某些类型的葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏）。 酶的最佳活性可能依赖于辅助因子，干扰辅助因子的吸收和生物合成的突变，或是改变酶上的结合位点的突变均可降低酶的活性。 导致酶活性异常的可能机制 酶由两种或多种多肽组成，每个均由独立的基因编码，其中任何一个基因的突变均可引起酶的失活，而且不同的突变位点将会有同样的结果。 S1 S2 S3 P E 1-2 E 2-3 E 3-P S6 S7 正常代谢的模式图及发病机制 酶缺乏导致的中间产物堆积和排出，E2-3缺乏引起S2堆积而在血或尿中浓度增加。 酶缺乏致代谢底物堆积：大多数的酶反应是可逆的，一处的阻断（E2-3）常导致底物（S1）的堆积。 酶缺乏致代谢终产物缺乏，E2-3缺乏引起所有产物的缺乏。 酶缺乏致反馈抑制减弱：某种酶的缺乏导致某些代谢产物的减少，致使该产物对整个反应的反馈调节功能失调。 酶缺乏致旁路产物增多堆积：酶的缺乏导致主要代谢途径受阻，过量的前体物通过旁路代谢引起副产物堆积而引起疾病。 维生素依赖性遗传病：由于基因突变改变了酶蛋白，使之与辅酶的相互作用受到损害而引起酶活性降低，这类辅酶多数是维生素，故称为维生素反应性遗传病。 多种酶缺陷。 酶活性增高引起的遗传性酶病酶活性过高导致产物过多引起的一类疾病称为生产过剩病。 A. Alkaptonuria An inherited disorder of metabolism characterized by black urine and degenerative arthritis of the spine and large joints. Due to the inability to metabolize homogentisic acid due to absence of the enzyme homogentisic acid oxidase. Homogentisic acid in the urine is oxidized to a melanin-like product, which makes urine gradually turn dark. B. Phenylketonuria(PKU) 苯丙酮尿症 是由于肝脏中苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase， PHA）缺乏，从而使苯丙氨酸及其旁路代谢产物在患者的血液和尿中积累所导致的疾病。 该病也是属于常染色体隐性遗传，编码PHA的两个同源基因如果都发生突变的话，苯丙氨酸就不会被转化为酪氨酸从而累积在体内 人的PHA基因定位于12q22 – 24.1 PKU - What Do Genes Do? 苯丙氨酸 酪氨酸 ?-羟苯丙酮酸 尿黑酸 延胡索酸 乙酰乙酸 PHA 尿黑酸氧化酶 PKU Alkaptonuria What will happen for too much phenylalanine？ 过量的苯丙氨酸使旁路代谢活跃，产生苯丙氨酸、苯乳酸、苯乙酸等，它们从尿液和汗液排出，使患儿的头发、皮肤和尿均有特殊气味。 What will happen for too much phenylalanine？ 过量的苯丙氨酸抑制酪氨酸脱羧酶的活性，影响去甲肾上腺素和肾上腺素的合成，也减少黑色素的合成，使患者毛发和肤色较浅。 What will happen for too much phenylalanine？ 过量的苯丙氨酸竞争性的抑制色氨酸羟化作用影响色氨酸的代谢。此外，旁路代谢产物堆积还抑制L-谷氨酸脱羧酶的活性，使氨基丁酸和5-羟色胺生成减少，导致脑发育障碍。 临床表现 3～4个月智力发育不全。 脑电图异常，骨骼发育异常，门齿疏松。 有较严重的呕吐，皮肤、毛发颜色变浅，虹膜颜色减退。 尿、汗有特殊腐臭。 恶性苯丙酮尿症 四氢生物蝶呤是苯丙氨酸羟化形成酪氨酸过程中所需要的一个辅助因子，其缺乏也将使苯丙氨酸不能羟化形成酪氨酸，致使苯丙氨酸在体内积累引起严重的苯丙酮尿症，称为恶性苯丙酮尿症。 恶性苯丙酮尿症 四氢生物蝶呤缺乏还会使多巴、多巴胺、5-羟色胺和儿茶酚胺等的浓度降低，从而引起一系列的神经症状。 恶性PKU与经典型PKU相似，但还可以表现出生时体重低，头围小，流涎，高热，肌张力低等症状。