药物设计的基本原理和方法 .pptVIP

药物设计的基本原理和方法 要点导航 熟悉药物的结构与生物活性的关系 掌握先导化合物的发现过程、方法以及传统的优化方法 了解创新药物研究与开发的一般方法  新药的研究与开发是药物化学学科的重要和主要任务之一 药物的研发通常分为4个阶段 靶点的确定和选择 靶点的优化 先导化合物的发现 先导化合物的优化  一、药物的结构与生物活性Structure-activity relationship of drugs 宏观上将药物分为非特异性和特异性结构药物 大多数药物属于后一类型，其活性与化学结构相互关联，并与受体的相互作用有关。决定因素有二: 药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效 药物和受体相互作用，形成复合物，产生生物化学和生物物理的变化。依赖于药物的特定化学结构，但也受代谢和转运的影响  药物的结构与生物活性 药物的基本结构和结构改造 理化性质对药效的影响 电子密度分布和官能团对药效的影响 键合特性对药效的影响 立体结构对药效的影响  二、新药设计与开发 Drug design and development 先导化合物发现的方法和途径 从天然产物活性成分中发现先导化合物 青蒿素（Artemisinin）是我国科学家从黄花蒿中分离得到的抗疟有效成分。  二、新药设计与开发 Drug design and development 先导化合物发现的方法和途径 从天然产物活性成分中发现先导化合物 Ferreira从巴西毒蛇的毒液中分离出的含九个氨基酸残基的九肽——替普罗肽（Teprotide），对血管紧张素转化酶有特异性抑制作用，具有降低血压的作用。  二、新药设计与开发 Drug design and development 先导化合物发现的方法和途径 以现有的药物作为先导化合物 1．由药物副作用发现先导化合物 基于抗结核药异烟肼的副作用，发展了单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药，如异丙烟肼。  二、新药设计与开发 Drug design and development 先导化合物发现的方法和途径 以现有的药物作为先导化合物 2．通过药物的代谢研究发现先导化合物 选择药物的活化形式，或考虑可以避免代谢失活或毒化的结构来作为先导物。例如，抗抑郁药物丙咪嗪和阿米替林的代谢物地昔帕明和去甲替林，抗抑郁作用比原药强，且副作用小、生效快。  二、新药设计与开发 Drug design and development 先导化合物发现的方法和途径 以现有的药物作为先导化合物 3．以现有的突破性药物作先导 “me-too”药物是指对已有药物的化学结构稍加改变，得到的与已有药物结构非常相似的一类药物，活性更好或具有良好的药代动力学性质。例如兰索拉唑及其他拉唑类药物的研究是以奥美拉唑为先导化合物，其活性比奥美拉唑更强。  二、新药设计与开发 Drug design and development 先导化合物发现的方法和途径 用活性内源物质作为先导化合物 根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物，被称为合理药物设计。内源性神经递质、受体或酶的底物就是初始的先导化合物。例如以炎症介质5-羟色胺为先导化合物研发了抗炎药吲哚美辛。  二、新药设计与开发 Drug design and development 先导化合物发现的方法和途径 利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物 组合化学（Combinational chemistry）的化合物构建通常是将一些基本小分子，如氨基酸、核苷酸、单糖等通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性的化合物分子。 高通量筛选（High-throughput screening）是以随机筛选和广泛筛选为基础的。高通量筛选是利用近二、三十年来生物化学、分子生物学、分子药理学和生物技术的研究成果，将已阐明影响生命过程的一些环节的酶、受体、离子通道等作为药物作用的靶标进行分离、纯化和鉴定，由此建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型，具有灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选的特点。  二、新药设计与开发 Drug design and development 先导化合物发现的方法和途径 利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物 以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物进行靶