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中药注射剂工艺质量探讨 上海医药工业研究院 药物制剂国家工程研究中心 中药注射剂 定义 中药注射剂是以中药材为原料，经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。 特点 中药注射剂因起效快、剂量准确，在中药治疗急病重症及疑难病方面具有不可替代的作用 可见异物、不溶性微粒不易合格 制备工艺复杂，质量难控制 刺激性 染菌、热原 中药的固有性质 含有糖类、蛋白质、无机盐等营养物质，在一定条件下，细菌很易繁殖。 生产和贮存过程中的不当操作 人是无菌药品生产过程中主要的污染源（70%） 染菌、热原 溶剂因素 注射用水等溶剂制备不严格、蒸馏水器结构不合理或注射用水贮存时间过长等。(已解决） 原料因素 药材质量不佳，原料包装不好，贮存时间太长。 革兰阴性菌细胞外壁的主要组成为脂多糖，其代谢产物及细胞尸体或碎片均为细菌内毒素的污染源，即使通过灭菌手段将革兰阴性菌杀灭，并不能消除细菌内毒素对无菌药品质量的不良影响。 染菌、热原 器具因素 管道的处理很关键，尤其在夏季或停产期间，处理不当 制备过程因素 生产周期长， 配好的液体长时间存放易滋生细菌 其它因素 灭菌不彻底或包装不严 热原特点 热原是能引起恒温动物体温异常升高的物质总称。大致可分为4种：细菌性热原、内源性高分子致热原、内源性低分子致热原和其它化学性致热原。 细菌性致热原主要来自革兰氏阴性杆菌，为革兰氏阴性杆菌荚膜成分的磷脂多糖体，它是细菌内毒素的主要成分，致热性最强。 革兰氏阳性菌、霉菌、酵母、病毒也能产生热原 热原特点 体积小 水溶性好 无挥发性 能被活性炭吸附 耐热性：60℃加热1h不受影响；100 ℃也 不会热解；120 ℃加热4h破98%， 180~200 ℃干热2h以上或250 ℃加 热30min,才彻底破坏。 解决措施 必须严格按GMP要求制定的岗位操作规程操作，在保证质量的前提下，整个制备过程时间越短越好。 各种器具、管道等接触药液的一切器具，使用前后都必须用注射用水洗净。 积极的办法：尽量减少或消除污染，因为细菌虽然已被杀灭，毒素依然存在。 热原去除方法 高温法 酸碱法 离子交换法 凝胶过滤法 膜法 吸附法 制备工艺 合理使用活性炭 本身质量 用量：通常0.1~0.2%（w/w) 固含量大：加大用量。如甘露醇注射液 复方制剂：分段加入。如替硝唑葡萄糖注射液(先葡萄糖) 微量制剂：浓配法。 如盐酸培他啶氯化钠注射液（先氯化钠） pH：3~5为宜 碱性环境易脱吸附， 温度： 温度升高，吸附速度加快，吸附量下降。（六合氨基酸注射液，45℃） 吸附时间：一般20min 吸附方式：动态优于静态 分次优于一次 其它 可见异物、不溶性微粒 可见异物 大于50μm 不溶性微粒 不同类型小容量注射剂的不溶性微粒情况 类别 微粒浓度/粒ml-1 ≧2μm ≧5μm ≧10μm ≧25μm 化学（n=169） 242±410 68±85 15±12 1±1 中药(n=92) 330±459 85±106 19±21 1±2 叶小敏等药物分析杂志2009, 29 (6) 不同类型小容量注射剂的不溶性微粒情况 类别 微粒浓度/粒ml-1 ≧2μm ≧5μm ≧10μm ≧25μm 化学（n=169） 242±410 68±85 15±12 1±1 中药(n=92) 330±459 85±106 19±21 1±2 不论化学药，还是中药，均存在不溶性微粒问题 叶小敏等药物分析杂志2009, 29 (6) 原因 1.杂质因素　 残留高分子化合物的不稳定性 挥发油成分、酚、醛等活性基团，遇光及空气易被氧化聚合引起乳光，或出现沉淀及药液色泽变深。 2.pH因素 　 溶解度与溶液的 pH相关 生物碱、有机酸、酚类、苷类 加热灭菌或贮存过程中，由于一些成分易水解，如酯、苷类；一些成分易氧化，如醛类；一些成分易聚合，如酚类；可能改变体系pH,导致原已溶解的有效成分析出。 原因 3.药液浓度过高 　 4.附加剂的使用 　 吐温-80