阿尔茨海默病的发病机制研究进展 .ppt

我国老年痴呆症患者数量已达600多万，并正以每20年翻一番的速度递增。 全球每7秒钟就有一个人被确诊为AD。 全世界65岁以上人口中有5000多万人患有不同种类的痴呆症。据预测，到2020年痴呆症病人的总数将翻番，2050年患AD病人过亿。 在美国，直接或间接用于护理阿尔茨海默氏病患者的费用已达到 1000 亿美元。根据阿尔茨海默氏病协会统计，平均每个 AD 患者一生的开支约为 174,000 美元。 老年痴呆正逐渐年轻化， 提前十年！ 用脑过度导致记忆认知障碍 压力太大 慢性病提前 1.肉眼观: 脑萎缩明显，脑回窄、 脑沟宽，以额叶、顶叶及颞叶最显著，切面见代偿性脑室扩张 (二)Alzheimer病的病理变化 最多见于内嗅区皮质、海马CA-1区，其次为额叶和顶叶皮质。银染色显示，斑块中心为一均匀的嗜银团，刚果红染色呈阳性反应，提示其中含淀粉样蛋白。中心周围有空晕环绕，外围有不规则嗜银颗粒或丝状物质 2.镜下观 (1)老年斑 神经原纤维增粗扭曲形成缠结，在HE染色中往往较模糊，呈淡蓝色，而银染色最为清楚。多见于较大的神经元，尤以海马、杏仁核、颞叶内侧、额叶皮质的锥体细胞最为多见。是神经元趋向死亡的标志 (2)神经原纤维缠结（NFTs） (3) Alzheimer病的病理诊断 由于Alzheimer病的病理变化均非特异性，故必须根据老年斑和神经原纤维缠结的数目及部位，结合患者的年龄和临床表现才能作出判断。参考美国诊断标准，并除外其它引起痴呆的原因，如血管源性痴呆以及其它变性疾病等，方可作出诊断 患者年龄 老年斑数 （×200/mm2） 神经原纤维缠结（×200/mm2） ＜50岁 ＞2～5 ＞2～5 ≤60 ＞8 ＞2～5 ≤75 ＞10 ＞2～5 ＞75 ＞15 有或无 美国诊断Alzheimer病的标准 三、 Alzheimer病的发病机制 阿尔茨海默病发病机制假说 Aβ毒性学说（老年斑） Tau蛋白代谢异常（NFTs） 神经炎症学说 代谢综合征学说 心脑级联学说 胆碱能缺乏（安理申） 兴奋性氨基酸毒性（美金刚） 钙超载学说 自由基损伤学说 ······ AD的风险基因（GWAS) Guerreiro R (2013). Cell 155:968–968 淀粉样蛋白假说 多 与AD相关基因APP，PS-1，PS-2基因突变 Aβ产生和堆积增多 Aβ42寡聚作用和纤维化作用沉积呈现弥散性斑块（plaque） Aβ寡聚体对突触有轻微的效应 激活小胶质细胞和星形胶质细胞 渐进性突触和神经轴索损伤 神经元离子平衡发生改变：氧化损伤 激酶/磷酸酯酶活性改变（→缠结tangle） 广泛的神经元/神经轴索功能障碍，并具有介质缺损的细胞死亡 老年性痴呆 Aβ级联假说 免疫反应--神经炎症机制 小胶质细胞（脑内免疫细胞） “ ” * 横：风险基因人群 纵：风险度 针对不同的病理通路：红色：APP代谢；橙色：脂质代谢；黄色：Tau通路；浅蓝：免疫反应；绿色：内吞作用（內噬）；紫色：细胞支架或轴突发育；黑色：表观遗传学。外环颜色不一样表示参与多条通路。 * 中枢神经系统病理改变，如Aβ，系统或局部炎症反应、初级免疫分子——诱导小胶质细胞激活、分化为不同表型——在炎症细胞因子及 趋化因子的作用下 小胶质细胞衰亡——导致神经变性或神经元丢失（还可能通过Tau蛋白的通路） * 这幅图展示了不同阶段的Aβ成分对小胶质细胞的诱导分化过程——启动炎症反应、产生细胞因子等变化 * 这幅图展示了小胶质细胞内NLRP3炎性小体及白介素1b的激活共同参与了与Aβ的结合。 * 目前的观点认为，神经退行性基本可能主要由天然免疫系统所驱动；而神经炎性疾病（MS、脑炎）：为获得性免疫反应驱动。 而在左侧的图中作者认为小胶质细胞、星形胶质细胞、外周血巨噬细胞在CNS的炎性反应中起主要作用，而外周单核细胞如何进入CNS系统成为巨噬细胞的途径尚不清楚。 来自张老板的综述文章《神经炎症与阿尔茨海默病》：神经炎症在AD发病过程中是一把”双刃剑”，神经炎症利／弊效应取决于其触发时间晚／早、急／慢性、免疫细胞类型、波及区域局限／广泛、反应程度低／高。长期慢性神经炎症将促进AD进展，因此合理干预神经炎症成为AD的治疗的新靶点。 * 这些意料之外的淋巴管向研究者们抛出了一大堆等待解决的问题——既有关于大脑运作机制的，也有关于脑部疾病的。以与异常折叠的蛋白质堆积关系密切的阿尔茨海默病为例