治疗用单克隆抗体药物动力学研究的特点与难点.PDFVIP

治疗用单克隆抗体 药物动力学研究的特点与难点 陆家晟15级药 单克隆抗体药物 （Therapeutic Monoclonal Antibody）  单克隆抗体药物是一类以免疫 球蛋白G(Immunoglobulin G, IgG) 的结构为基础的大分子蛋 白类药物  1986年首个鼠单克隆抗体莫罗 单抗-CD3被批准上市  超过45种单抗药物于欧美上市  500种候选单抗处于开发中 单抗药物的ADME特征  吸收（Absorption）  分子量较大，膜通透性差，胃肠道易分解→口服生物利用度忽略  注射给药：iv, sc, im  iv ：静脉滴注顺应性差，静脉推注易导致不良反应  scim ：淋巴系统对流转运为主要吸收机制 淋巴液流动极其缓慢→达峰时间远长于小分子药物(1-8d) 生物利用度变化范围很广（50%-100%，sc 20-95%） 单抗药物的ADME特征  分布 （Distribution）  体积大，极性高→主要通过细胞旁路途经由血液进入组织间隙  影响因素：液体流动速率、内皮细胞间孔径、抗体分子大小及 所带电荷  跨细胞途径：受体介导的细胞内吞作用（特异性结合抗原：亲 和力大小、受体表达、受体翻转动力学特点等）；细胞吞噬作 用；流体相胞饮……  体循环→组织：5%~15%  肿瘤组织抗体分布 单抗药物的ADME特征  消除（Clearance）  分子大小超过肾小球滤过阈值→蛋白分解代谢（靶点介导消除、 非特异性胞饮、FcγR介导消除等）  特异性消除（靶点介导消除）：单抗与药效靶点间相互作用  受体结合→细胞内吞→溶酶体降解（膜结合受体）  细胞吞噬降解（可溶性受体） 影响因素：受体种类、受体表达水平、翻转率、下调上调程度 受体可饱和性：低剂量—非线性，高剂量—线性 可溶性受体：内源性程度低—线性，内源性程度高—非线性 * 受体数量减少，半衰期延长→时间依赖性 单抗药物的ADME特征  消除（Clearance）  非特异性消除：Fc受体介导消除（FcγR）——线性消除  内源性IgG或外源性治疗性IgG单抗均可按此步骤消除  单抗与FcγR结合→激活细胞内吞与水解作用，介导抗体消除  FcRn受体(Neonatal Fc receptor)对IgG消除具有保护作用：  结合后能避免被溶酶体降解，随后循环排出细胞外进入细胞外液  IgG与FcRn受体亲和力* ：随人源化程度的增加，半衰期延长  * IgG与FcRn结合具有pH依赖性 单抗药物的ADME特征  免疫毒性(Immunogenicity)  抗球蛋白反应—生成抗抗体(Anti-therapeutic antibodies, ATA)  生成中和抗体及免疫复合物→增加抗体消除  通常随抗体人源化程度增加免疫反应减少  sc, im 更易导致免疫反应  给药剂量增加，ATA 生成减少  用药疗程增加，免疫反应发生概率增大  单抗抗原位点数 单抗药物研究难点——模型建立  一、非房室模型和房室模型  二房室模型应用较为广泛  无法提供机体对单抗处置具体过 程的机制；  靶点特异性结合—非线性特征  →引入Km 和Vmax描述可饱和过程；  采用基于机制的PK模型  外周组织消除→低估Vss  非房室模型假设单抗分布以血液 为主，而实际上有更广泛的分布 单抗药物研究难点——模型建立  二、靶点介导的药物处置模型  (Target-mediated drug disposition, TMDD modeling)  依然采用房室模型的方法描述药 物的线性消除和分布  药物非线性的TMDD 处置—与游离 靶点的结合和解离常数进行描述  PK/PD取点稀疏不同，且药物-靶点 结合过程远快于分布及消除过程 →难以获得稳定的估计值  快速结合假设(RB)、准稳态假设 (QSS)、米氏假设