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GLP-1 类似物研发现状分析与市场前景展望 作者：Lijun Wei voyager88@163.com 胰高血糖素样肽(Glucagon-like peptide)，包括胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和胰 高血糖素样肽-2 (GLP-2)，二者均来源于胰高血糖素原(Proglucagon)【1-3】，胰 高 血糖素原由 158 个氨基酸组成，可被切割成不同的肽链，如下所示。因为 GLP-1 具有促进胰岛素分泌【4】，保护胰岛β细胞，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空 【5】，降低食欲的药理作用，临床可用于二型糖尿病和肥胖症的治疗；GLP-2 是 一种营养因子，具有促进小肠生长，抑制细胞凋亡，促进胃排空，增加食欲的药 理作用，临床上可用于治疗短肠综合症。人体内具有生物活性的 GLP-1 主要是 GLP-1 (7-36)酰胺和 GLP-1 (7-37)，天然 GLP-1 易被二肽基肽酶Ⅳ (DPP-Ⅳ)迅速 水解失活(半衰期小于 5min)【5】，不具有临床使用价值，对 GLP-1 结构修饰， 掩盖 DPP-Ⅳ酶的结合位点，延长半衰期是该类药物研发的主要课题。如今已经 有多个 GLP-1 类药物上市，该类药物在未来 10 年里，将会是糖尿病药物新的增 长点。 1. 已经上市的 GLP-1 受体激动剂 1.1 艾塞那肽（Exenatide） Exendin-4 是从蜥蜴唾液中分离出的 GLP-1 类似物，由 39 个氨基酸组成， 与人 GLP-1 有 53%的同源性。因为 N 端第二位是 Ala (GLP-1 为 Gly)，所以不易 被 DPP-Ⅳ酶降解，而具有较长的半衰期和较强的生物活性。Exendin-4 的化学合 成品命名为 Exenatide(商品名 Byetta)，由 Amylin 和 Lilly 公司于 1995 年开始联 合研发，2005 年 4 月获得 FDA 的批准上市。随后于 2007 年获欧洲多国批准上 市，2009 年 8 月在中国获批上市。研究显示，Exenatide 能降低 2 型糖尿病患者 糖化血红蛋(HbA1c)水平和餐后血糖，并能减轻体重。Byetta 平均半衰期只有 2.4 小时，每天需注射 2 次。为提高患者的顺应性，2008 年 Lily 公司和 Amylin 公司 开始了 Exenatide 一周一次缓释微球(polylactide-co-glycolide microsphere)的研发， 并于 2012 年 1 月获 FDA 批准上市，商品名为 Bydureon。 1.2 利拉鲁肽（Liraglutide） Liraglutide(商品名 Victoza)由 Novo Nordisk 于 1996 年开始研发，2009 年最 早于丹麦上市。从结构上看 Liraglutide 为人 GLP-1(7-37)链的 34 位 Lys 被 Arg 取 代，在 26 位的 Lys 上接入经十六烷酸修饰的谷氨酰胺。GLP-1 经脂肪连修饰后， 增加了与白蛋白之间的亲和力，从而降低了被 DPP‐Ⅳ酶的水解速率和肾清除率， 延长生物半衰期。Liraglutide 的消除半衰期为 13h，每日只需注射一次。为期 6 个月的临床研究表明，Liraglutide 能降低 HbA1c 1.1%～1.5%，同时患者体重也 有所降低。Liraglutide 与 Exenatide 一样不会出现低血糖症状，但是同样会产生 恶心呕吐和胰腺炎等不良反应，对于有胰腺炎病史的病人将会增加患胰腺炎的风 险。另外诺和诺德以治疗肥胖为新适应症向 FDA 提交了 Liraglutide 的上市申请， 商品名为 Saxenda，其临床结果显示在 846 名超重或肥胖的 2 型糖尿病患者参与 的研究中，利拉鲁肽 3mg 治疗组的体重平均下降 5.9%。相比之下，1.8mg 治疗 组下降 4.6%，安慰剂组仅减轻 2%。 1.3 利司那肽（Lixisenatide） Lixisenatide(商品名：lyxumia)是由法国 Sanofi Aventis 和 Zealand 公司共同开 发，于 2013 年相继获欧洲和日本批准，美国还在注册阶段。从结构上看， Lixisenatide 是 Exendin-4 去掉 38 位的 Pro，并在 39 位的 Ser 接 6 个 Lys。经过结 构修饰，Lixisenatide 的半衰期相对 Exenatide 有所延长，可每日一次皮下注射。 与 Exenatide 相比，两者不良反应发生率类似，但一天一次的 Lixisenatide 在一定 程度上提高了患者顺应性，降低了低血糖事件的发生。2015 年，Lixisenatide 在 欧洲和日本的总销售额已达 4400 万美元。另外 Lixise