肺癌一线治疗新药Afatinib阿法替尼的化学合成和化合物专利.pdfVIP

肺癌一线治疗新药 Afatinib 阿法替尼的化学合成和 化合物专利 肺癌新药阿法替尼 (Afatinib )2013 年 7 月获美国食品和药品管理局批准， 用于经由美国食品 和药品管理局批准的试剂盒证实肿瘤表皮生长因子受体（ EGFR ）19 号外显子缺失或 21 号 外显子突变（ L858R ）的转移性非小细胞肺癌（ NSCLC ）患者的治疗。阿法替尼是德国勃 林格殷格翰公司开发的第二代表皮生长因子受体和人表皮生长因子受体 2 酪氨酸激酶的强 效、不可逆的双重抑制剂。 阿法替尼 商品名 ： Gilotrif ( 美国 ), Giotrif ( 欧盟 ) 通用名 ：Afatinib 别名 : BIBW 2992, Tomtovok, Tovok 中文名 : 阿法替尼 化学名 : (E) -4- 二甲基氨基 - 丁 -2- 烯酸 -[4- (3_ 氯_4_ 氟-苯基氨基 )_7_ (⑶ - 四氢呋 喃-3- 基氧） - 喹唑啉 -6- 基]- 酰胺 英文名 ：N-[4-[(3-Chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]- 6 – quinazolinyl] – 4(dimethylamino)-2-butenamide CAS 登记号 : 850140-72-6( 阿法替尼 ); 850140-73-7( 阿法替尼二马来酸盐 ) 药物公司 : 勃林格殷格翰公司 （Boehringer Ingelheim) 适应症 : 非小细胞肺癌 批准日期 : 2013 年 7 月 12 日 ( 美国 ); 2013 年 9 月 25 日( 欧盟 ) 美国专利号 ： 8,426,586 ( 下载阿法替尼美国专利 ） 专利到期 : 2029 年 10 月 10 日 (阿法替尼专利到期信息来源于美国食品和药品管理局的黄 皮书 ) 国 际 专 利 ： WO200250043A1 （化 合 物 ） ； WO2003094921A2 （抗 癌 用 途 ） ； WO2003066060A2 （抗炎用途）； US2005085495A1 （工艺）；WO2005037824A2 （工 艺）； WO2007085638A1 （工艺）；US2011207932A1 （工艺）；WO2011084796A2 （氘 代）； WO2012121764A1 （晶型）；WO2013052157A1 （晶型） 中国相关专利 ：CN1867564 （下载 ）；CN101402631 （下载 ） 阿法替尼双马来酸盐的化学结构 肺癌新药阿法替尼的合成路线 阿法替尼中国相关专利 1 ） 氨 基 巴 豆 基 化 合 物 的 制 备 方 法 Process for preparing amino crotonyl compounds （下载 ） 申请号： 200480030555.5 公开 (公告 )号： CN1867564 发明 (设计 )人：沃纳 ?拉尔 ;雷纳 ?索伊卡 ;克里斯琴 ?库林纳 ; 于尔根 ?施诺贝尔特 ;彼得 ?西格 摘要 本发明是关于一种用于制备 4-[(3- 氯 -4- 氟苯基 )氨基 ]-6-{[4-(N ，N- 二甲 基氨基 )-1- 氧代 -2- 丁烯 -1-基 ] 氨基 }-7-((S)- 四氢呋喃 -3- 基氧 )- 喹唑啉以及相关 的氨基巴豆基化合物的改良方 法，以及用作医药活性物质的 4-[(3- 氯-4- 氟苯 基 ) 氨基 ]-6-{[4-(N ， N- 二甲基氨基 )-1- 氧代 -2- 丁烯 -1-基 ] 氨基 }-7-((S)- 四氢呋喃 -3- 基氧 )- 喹唑啉的适宜的盐的制备。 {[4- (3- 氯-4- 氟 -苯基氨基） -7-( ⑶ - 四氢呋喃 _3_ 基氧） - 喹唑啉 _6_ 基氨甲 酰基 ]_ 甲基}_ 膦 酸二乙基酯 将 3. 58kg 的 1，1_羰基二咪唑（ 22. 16 摩尔）放入