药物化学--问答题.pdfVIP

. 三、问答题： 1、何谓前药原理？前药原理能改善药物的哪些性质？举例说明 答：前药 (pro drug) 原理系指用化学方法将有活性的原药转变成无活性衍生 物 ,在体内经酶促或非酶促反应释放出原药而发挥疗效 。 改善药物吸收，增加稳定性，增加水脂溶性，提高药物的作用选择性，延长 药物作用时间，清除不良味觉，配伍增效等。 普罗加比（ Pargabide ）作为前药的意义。普罗加比在体内转化成 氨 基丁酰胺，成 GABA （ 氨基丁酸）受体的激动剂，对癫痫、痉挛状态和运动 失调有良好的治疗效果。由于 氨基丁酰胺的极性太大，直接作为药物使用， 因不能透过血脑屏障进入中枢， 即不能达到作用部位， 起到药物的作用。 为此作 成希夫碱前药，使极性减小，可以进入血脑屏障。 2、吩噻嗪类药物的构象关系。 （1）吩噻嗪环 2 位引入吸电子基团，使作用增强。 （2）2 位引入吸电子基团，例如氯丙嗪 2 位有氯原子取代，使分子有不对称 性， 10 位侧链向含氯原子的苯环方向倾斜是这类抗精神 药的重要结构特征。 （3）吩酚噻嗪母核上 10 位氮原子与侧链碱性氨基之间相隔 3 个碳原子时， 抗精神病作用强，间隔 2 个碳原子，例如异丙嗪缺乏抗精神病活性。 （4 ）侧链末端的碱性基团，可为脂肪叔氨基，也可为哌啶基或哌嗪基。以 哌嗪侧链作用最强。 3、举例说明如何对青霉素的结构进行改造，得到耐酸．耐酶和抗菌谱广的半合 Word 资料 . 成抗生素，并说明设计思路。 第一类是耐酸青霉素，研究中发现 PenicillinV 的 6 位侧链的酰胺基上是苯氧 甲基（C6H5OCH2- ），苯氧甲基是吸电子基团，可降低羰基氧原子的电子云密 度， 阻止了羰基电子向 b- 内酰胺环的转移， 所以对酸稳定。 根据此原理在 6 位侧链酰胺基α- 位引入吸电子基团， 设计合成了耐酸青霉素， 如：非奈西林。 （结 构见下表） 第二类是耐酶青霉素。青霉素产生耐药性的原因之一是细菌（主要是革兰阳 性菌）产生的 b- 内酰胺酶使青霉素发生分解而失效。发现三苯甲基青霉素具较 大的空间位阻，可以阻止药物与酶的活性中心作用， 从而保护了分子中的 b - 内酰胺环。根据这种空间位阻的设想， 合成侧链上有较大的取代基的青霉素衍生 物，如甲氧西林对青霉素酶稳定。另外在 6a- 位引入甲氧基或甲酰胺基，对 b- 内酰胺酶的进攻形成位阻可增加 b- 内酰胺环的稳定性而得到耐酶抗生素，如替 莫西林。 R 药物 特 性 R 药物 特 性 青霉素 V 耐酸 非奈西林 耐酸 三苯甲基 耐酶 甲氧西林 耐酶 青霉素 氨苄西林 广谱 Word 资料 . 第三类是广谱青霉素，在青霉素的侧链导入α - 氨基，得到氨苄西林，由于α - 氨基的引入改变了分子的极性，使药物容易透过细菌细胞膜，故扩大了抗菌谱， 对革兰氏阳性、阴性菌都有强效。用羧基和