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维A酸类在银屑病及重症角化性皮肤病的临床应用张锡宝 教授上世纪20年代,人们从认识视黄醇(Retinol,维生素A)开始了解其对上皮细胞的增殖与分化的作用,人们开始对维A酸及其化合物的研究Karrer(1921)测出了维生素A的结构式1925年Wolbach发现了维生素A缺乏后的一系列皮肤黏膜的症状1942年维生素A人工合成1955年13-顺维甲酸被人工合成1968年Roche公司研制维生素A,合成了以1500余种化合物统称为Retinoids1972年Bollag等合成乙曲替酸和乙曲替脂两种化合(在中国上市应用约在80年底末,90年代初)维A酸类药物的分类根据目前的研究进展,将维A酸分为三代第一代维A甲酸:代表全反式维甲酸(维A酸)13-顺维甲酸(异维A酸)维胺脂口服吸收差,临床效能低,以外用为主(维胺脂)第二代维A酸类(单芳香族维A酸)乙曲替脂(Ertetinate, Tigason)乙曲替酸(Acitritine, Neotigation)1997年6月FDA核准由此替代Tigason口服吸收好,疗效是第1代的10倍(效能)副作用也明显增大第三代 - -芳香维A酸乙脂(Arotinoidethylester,Aroshen)阿达帕林(Adapalene)他扎罗汀(Tazarotene)贝扎罗汀(Bexarotene)1999,FDA推荐用于CTCL药代动力学维胺脂口服吸收差,血浆半衰期约1小时异维A酸口服吸收优于维胺脂,血浆半衰期约20小时,口服吸收后经过肝脏的第一关卡效应(first-pass)后再进行肝肠循环,血浆蛋白结合率为99%,其主要代谢物为4氧异维A酸(4-oxoisotretinoin)经尿类中排泄终结治疗后,维胺脂的有效浓度可维持2天,异维A酸约为10天,建议在一个月内避孕乙曲替酸,乙曲替脂口服吸收好,尤其是与食物共服可增加2-5倍的吸收率,但吸收率有明显的个体差异乙曲替脂的亲脂性是乙曲替酸的50倍,尤其在皮下脂肪内缓慢释放,因此其半衰期可达120-160天,而乙曲替酸约为2天警示:停药后3年可以怀孕(美国)欧洲为2年维A酸作用-1调节KC的增殖与分化,调节KC的终末分化,抑制其增殖抑制皮脂腺分泌,延长皮脂腺细胞成熟过程,降低皮脂腺中增殖细胞比例,减少皮脂细胞数目,抑制皮脂腺细胞合成功能抗炎作用:抑制中性白细胞激起与趋化,抑制单核细胞功能,抑制活酶体释放,及皮肤中胶原酶与明胶酶的合成维A酸作用-2抑制色素的形成抑制色素及色素细胞在KC中的转移过程抑直酪胺酸酶的活性,减少黑色素的形成免疫调节抑制淋巴细胞增殖,增加皮肤中单细胞数量辅助抗体形成维A酸作用-3抗肿瘤及增生作用抑制鸟胺酸酸羟酶活性,减少聚胺的产生,抑制蛋白合成,发挥抗增生作用。抑制肿瘤的转移及增殖过程,增加细胞的修复能力,发挥抗癌作用。美国FDA核准用于治疗的疾病银屑病: 浓疱型银屑病、红皮病性银屑病、严重的斑块型银屑病寻常痤疮: 囊肿、结节性痤疮,严重的复发性痤疮皮肤T细胞淋巴瘤(Cutaneous T Cell Lymphoma, CTCL)维A酸类在皮肤病临床中的应用重度痤疮囊肿、结节性痤疮,严重的复发性痤疮银屑病浓疱型银屑病、红皮病性银屑病、严重的斑块型银屑病角层下脓疱病角化异常性皮肤病鱼鳞病张锡宝 曾抗 温炬 等 角膜炎 鱼鳞病耳聋综合征一例国内首报 中华皮肤科杂志, 2004,37;387-89。张锡宝 何玉清 罗权 阿维A治疗1例表皮松解角化过度型鱼鳞病, 中华皮肤科杂志, 2005,38:688。毒副作用1.致畸心血管、面部发育、眼、听力、中枢神经、骨、肌肉、肛门、外阴等发育不全、流产、早产、死胎等第一代:停药至少1个月方可妊娠第二代:停药2年至3年方可妊娠(美国FDA3年,欧洲2年)2.皮肤及黏膜皮肤:干燥、搔痒、掌跖脱屑(Retinoid dermatitis)脆性增加;光敏、化脓性肉芽肿、跖掌针刺样疼痛黏膜:唇炎、口干、咽干、鼻黏膜干燥、鼻出血、眼干、视力模糊、睑结膜炎、夜盲、畏光、青光眼;胃肠道:恶心、腹泻、腹痛、食欲下降;毛发:脆性增加、干燥、脱落、毛囊炎;指甲:甲剥脱、甲沟炎、营养不良、脆性增加 王艳芳 陈晓滢 张锡宝 等 角膜炎 鱼鳞病耳聋综合征患者的护理 中华护理杂志。 2005,40:366-67。2。皮肤及黏膜副作用光敏性皮炎,由Tretinoin外用引起的报告;口唇复发性疱疹,由Isotretinoin口服引起的报告;BirnerAM et al:Photosensitivity associated with fluouracil, prochlorperazine, and topical tretinoin; Pharmacotherapy,.2001, 21(2);258-60.Yazici
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