第九章 发育毒性与致畸作用 PPT精品课件.pptVIP

目前在人类健康的危险度评价中，一般也按有阈值的效应来评价外源化学物的发育毒性。 需要很大的样本数，难以用实验找出一个发生率很低的剂量－反应关系； 有无阈值 仍存在争论，多数发育毒性机制尚不清楚。 2. 发育毒性的阈值问题 （三）发育毒性的物种差异 发育毒性尤其是致畸作用与遗传类型有关，存在明显的物种差异。 一种化学物对不同物种的致畸作用可能不一致，对不同动物并不一定都具有致畸作用，引起畸形的类型也可能不同。 如沙利度胺4000 mg/kg对大鼠和小鼠无致畸作用，但0.5 ~ 1 mg/kg对人就有极强的致畸作用。相反一些对啮齿动物有强烈致畸作用的化学物，却没有对人类致畸的证据，如农药敌枯双。 在筛选致畸物时强调要用两种动物进行试验，以减少因实验动物不敏感而出现的假阴性。 目前一般选用一种啮齿类和一种非啮齿类，首选大鼠和家兔。 （一）母体因素对发育毒性的影响 （二）母体毒性与发育毒性的关系 三、母体毒性与发育毒性 ★母体毒性（materna1 toxicity） 指化学毒物对妊娠母体的有害效应，表现为 增重减慢、功能异常、临床症状甚至死亡。 在发育毒性试验中常用母体增重减缓和死亡 率来表示。 （一）母体因素对发育毒性的影响 影响发育的母体因素主要包括： 遗传学：孕母的遗传结构是影响发育结果的一个决定 因素。 唇腭裂的发病率依赖于母体的而非胚胎的基因型， 白人的发病率比黑人更高。A/J品系和CL/Fr品系小鼠自 发唇腭裂率分别为8～10%和18～26%。 疾病：未控制的母体的糖尿病、某些母体的感染等 巨细胞病毒感染–胎儿死亡、小头畸型、智力发育延缓等 人类妊娠最初三个月内母体发热–中枢神经系统畸形 营养：蛋白质、热量、维生素、微量元素及酶辅因子的缺乏对妊娠有不利的影响。 美国医学研究会（MRC）的研究发现，有生育神经管 缺陷（NTDs）婴儿危险的妊娠妇女，孕期每日补充4 mg叶 酸，NTD再发率降低70%以上。 应激：不同形式的母体毒性可能通过诱导生理学的应激 反应产生发育毒性。如噪音应激 对胎盘的毒性： 胎盘功能–物质交换、产生维持妊娠的激素、代谢和/ 或储存外源化学物、毒作用的靶 对胎盘的毒性可能危及上述功能和产物，对孕体产生 有害效应。 1．具有发育毒性，但无母体毒性 发育毒性有特定的机制，与母体毒性无关。如反应停。 最容易被忽视也最危险。 2．出现发育毒性也出现母体毒性 只在母体毒性时，观察到发育毒性 效应可能是间接的 往往不具有特定的致畸机制 可能是母体生理学的紊乱的继发效应 3．具有母体毒性，但不具有致畸作用。 这类物质在妊娠期容易引起警觉，避而远之 4．在一定剂量下，既无母体毒性，也不表现发育毒性。 （二）母体毒性与发育毒性的关系 1984年Khera提出各种化学物的母体毒性与致畸作用 之间有三种关系： ①母体毒性不伴致畸作用； ②母体毒性伴有包括腭裂在内的多种畸形； 为了区别腭裂是化学物特异的致畸作用还是继发于母体毒性的 非特异毒性作用，需要观察饲料和饮水消耗量，母体体重及母体内 稳态改变（组织病理学、肝肾功能、血液学改变、药理作用及其它 可能的毒性作用）。 ③母体毒性伴有特征性的致畸谱。 畸形包括露脑、开眼、融合肋、缺肋、多肋及胸骨融合。这些 缺陷的严重性和发生率与母体毒性直接相关，无母体毒性的剂量水 平不出现或罕见。 父源性发育毒性： 指通过父亲对发育个体产生不良影响。 父源性暴露可以引起的子代发育异常包括流产、死胎、 低出生体重、畸形、功能障碍等，甚至可能与儿童期肿瘤 相关。 父源性出生缺陷（paternal birth defect）： 某些出生缺陷也与男性因素有关，被称为父源性出生 缺陷（paternal birth defect）。 如：胎儿酒精综合症（Fetal Alcohol syndrome，FAS） 四、父源性发育毒性 胎儿酒精综合征 智力发育迟缓，特有的异常表情 引起父源性出生缺陷的因素主要有： 遗传缺陷 有出生缺陷的男性，其后代出现出生缺陷的机率是正常人群 的2倍，甚至高于母亲有出生缺陷的后代，其中患与父亲相同缺 陷的危险性是正常人群的7倍。 年龄因素 20 ~ 24岁的父亲所生的后代，与25 ~ 29岁的父亲所生的后代 相比更容易得腹裂畸形，现患比（PR）