心力衰竭与磷酸受纳蛋白-会议课件，教学幻灯，PPT.pptVIP

心力衰竭与磷酸受纳蛋白 浙江大学心血管病研究所 浙江大学医学院附属第一医院 胡申江 心肌细胞中磷酸受纳蛋白（PLB）的作用 心力衰竭与心脏收缩舒张过程中细胞内钙离子转运异常关系密切。 心肌细胞肌浆网钙－ATP酶（SERCA）活性降低是钙离子转运异常的重要原因。 SERCA的活性主要由磷酸受纳蛋白（phospholamban，PLB）调节，PLB是结合在心肌细胞肌浆网上的含52个氨基酸残基的磷酸蛋白，是SERCA最重要的调节蛋白，通过磷酸化和去磷酸化与SERCA作用，调节其Ca2＋摄取功能。 心肌细胞中磷酸受纳蛋白（PLB）的作用 PLB的去磷酸化状态能抑制SERCA的活性，从而减少心肌细胞肌浆网对Ca2＋的摄取。 PLB被磷酸化后，其对SERCA的抑制作用消失，SERCA与Ca2＋亲和力增加，使肌浆网摄取Ca2＋ 摄取速度增加。 PLB/SERCA的相互协调作用决定了肌浆网内外Ca2＋转运，进而决定了心肌细胞的收缩舒张功能。 心肌细胞中磷酸受纳蛋白（PLB）的作用 PLB在心力衰竭中的作用 我们的研究首先确定PLB在心力衰竭中状态。 研究采用心肌梗死、糖尿病、高血压动物模型。 研究观察在心力衰竭时，PLB的表达状况和SERCA蛋白的活性。 PLB在急性心肌梗死大鼠心肌中的改变 PLB在急性心肌梗死大鼠心肌中的改变 PLB在急性心肌梗死大鼠心肌中的改变 上述实验结果提示，结扎冠脉左前降支成功建立大鼠心肌梗死模型后，心肌梗死大鼠心肌PLB的表达增加，同时磷酸化PLB占PLB比值下降，而使PLB对SERCA抑制作用增强，造成 SERCA活性下降，可能是心肌梗死后大鼠收缩和舒张功能不全的原因。 PLB在糖尿病心力衰竭大鼠心肌中的改变 PLB在糖尿病心力衰竭大鼠心肌中的改变 PLB在糖尿病心力衰竭大鼠心肌中的改变 本研究提示，糖尿病大鼠6周和8周时心肌PLB mRNA和蛋白表达水平升高，使心肌SERCA活性降低，提示在STZ诱发的糖尿病大鼠，心肌PLB蛋白表达异常增加，抑制了心肌SERCA活性，从而可促进心功能不全的发生发展。 PLB在自发性高血压大鼠（SHR）心肌中的改变 18周龄自发性高血压大鼠（SHR）心肌PLB含量与WKY比无显著性差异，但是SERCA的蛋白水平降低，致使PLB/SRECA比值明显上升，同时SERCA活性明显下降。 PLB在自发性高血压大鼠（SHR）心肌中的改变 上述研究证实在自发性高血压大鼠，其心肌组织SERCA的蛋白表达水平下降，而PLB的表达在两组大鼠间没有显著差异，致使PLB/SERCA的比值在SHR中明显升高，从而SERCA的活性下降。提示心肌肌浆网钙调蛋白的改变参与了心力衰竭这一过程的发生。 PLB在心力衰竭中的作用 在急性心肌梗死、糖尿病所致的心力衰竭，PLB的表达可以增加、 PLB的磷酸化程度降低， PLB/SERCA 比值增高，从而导致SERCA活性的降低。 在自发性高血压大鼠， SERCA的表达降低， PLB/SERCA 比值增高，从而导致SERCA活性的降低。 PLB/SERCA的相互协调作用决定了肌浆网内外Ca2＋转运，进而决定了心肌细胞的收缩。 因此，通过增加心肌细胞SERCA的表达，或者抑制PLB的表达，恢复PLB/SERCA的正常比例关系，对提高心肌收缩力至关重要。 PLB表达的干预对心力衰竭的影响 PLB表达的干预对心力衰竭的影响 PLB表达的干预对心力衰竭的影响 通过rAAV-asPLB干预，可以使PLB蛋白表达下降，同时使其磷酸化水平增高。 干预同时使SERCA活性增加，以及心脏功能改善。 阿托伐他汀对SHR大鼠PLB表达的影响 8周龄健康雄性SHR以及同周龄雄性Wistar-Kyoto （WKY）大鼠各分四组： 对照组　　　　1ml蒸馏水灌胃 阿托伐他汀组　50 mg/kg/day＋1ml蒸馏水灌胃 氨氯地平组　　2 mg/kg/day＋1ml蒸馏水灌胃 联合用药组　　两种药物＋ 1ml蒸馏水灌胃 氨氯地平在此作为血压控制对照药物使用。 大鼠每日灌胃一次，连续10周。 结 果－血压 　　阿托伐他汀和氨氯地平降低SHR尾动脉收缩压 　 SHR大鼠EF值在10周试验过程中逐渐下降，表明其收缩功能的衰退， atorvastatin的使用可以减缓其收缩功能衰退。 Atorvastatin使SHR大鼠舒张早期E波峰值速度增加 药物对舒张晚期A波峰值速度无显著影响 各组SHR大鼠舒张晚期A波峰值速度始终高于WKY-placebo组。 Atorvastatin影响SHR大鼠E/A比值 用药第8周开始SHR-atorvastatin组和SHR-combined组E