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连续肾脏替代治疗中抗菌药物剂量调整原则 Gordon Choi Charles D.Gomersall Qi Tian Gavin M.Joynt Alexander M.M.Y.Li Jeffrey Lipman 关键词 急性肾功能衰竭 抗菌药物 连续肾脏替代治疗 药效动力学 药代动力学 摘要 背景: 适当的抗菌治疗对尽可能提高脓毒症患者的生存率十分重要。急性肾功能 衰竭使最佳抗生素方案的选择变得更复杂。 方法: 使用检索词“急性肾功能衰竭”、“药代动力学”、“清除率”、“剂量”、 “血液滤过”、“血液透析”、“ 血液透析滤过”、“连续肾脏替代治疗”、“抗生 素”、“重症监护”和“危重症”，在MEDLINE 数据库里搜索从 1986 到 2010 年的 文献。 结果：最大杀菌效力和最小副作用取决于所选抗菌药物适当的药代动力学目标。危 重症和/或急性肾损伤可能影响药物分布容积和清除率。清除率由肾外清除率、残肾清 除率和连续肾脏替代治疗量决定。筛系数(Sc)和饱和系数(Sd)为膜特异性，但重症患者药 物蛋白结合率改变，可能使其发生改变。大部分研究并没有提出合适的抗菌药物具体剂 量。 结论：基于基本原则给予个体化剂量可能是最合适的给药方式，特别是在加强治疗 药物监测时。 脓毒症是重症患者急性肾功能损伤(AKI)的一个最重要原因 [1，2]。尽管前瞻性数 据有限，与非脓毒症导致的 AKI 比较，有证据表明这些病人生理紊乱更多，器官功能 障碍更重，死亡率更高[2，3]。 有结果显示，通过体外实验获得最低抑菌浓度(MIC)， 确定抗菌药物最佳剂量时，获得最大杀菌效力可能较最小毒性更为重要[4]。抗菌药物与 许多其他药物不同, 不能个体化滴定有效剂量，其最佳剂量目前主要基于理论基础考虑， 数据主要来源于非重症患者。为给予伴有 AKI 的重症患者合适的药物剂量，需要对相 关问题研究透彻。 伴有 AKI 的重症患者抗菌药物使用剂量的关键问题在于急性肾功能衰竭和危重症 均可能使药代动力学发生改变，且肾脏替代治疗也对其产生影响。重症患者的肾脏替代 治疗不是一成不变的，反而在方式和剂量上存在明显区别，设置量和实际量也有差异， 同时抗菌药物的药代动力学和药效学关系均需考虑。我们复习相关文献，并结合以上因 素对抗菌药物剂量进行系统阐述。 药代动力学因素 给药后，药物浓度首次下降是由于药物分布于身体不同部位。分布范围用药物容积 分布表示(Vd)。再次下降则主要与清除率有关。 脓毒症是一个复杂的过程，通常由内毒素启动。特点为多种内源性介质的活化，如 细胞因子、白介素、血小板活化因子、类花生酸、补体成分和激肽 [5，6]，直接地或间 接导致血管内皮细胞功能异常，引起毛细血管通透性增高。加上血流分布不均，继而发 生毛细血管渗漏综合征[7，8]。液体从血管内渗漏至组织间隙可导致 Vd 增加，并减少 亲水药物如 β 内酰胺类和氨基糖甙类的血浆浓度[9，10]。事实上实验数据表明情况更复 杂，例如，重症患者和脓毒症可导致头孢曲松 Vd 增加 [11]，然而美罗培南 Vd 却未增 加[12-18]。阿米卡星 Vd 在重症及脓毒症患者中高于健康受试者[19]。 AKI 也可能对抗菌药物药代动力学产生影响。除了肾脏清除减少之外, 它可能导致 Vd 改变。例如急性肾功能衰竭患者，头孢曲松 [11]、头孢他定 [20，21] 和奈替米星[19] Vd 都增加。 重症患者中常见疾病，如尿毒症、肝硬化、肾病综合征、癫痫、肝炎和严重烧伤， 表现为药物的蛋白结合率降低。除此之外, 系统 pH、肝素、自由脂肪酸及药物如水杨酸 盐和磺胺类可能竞争蛋白结合位点 [22]。 初始剂量或负荷剂量由 Vd 决定，而维持剂量由总药物清除率决定。急性肾功能衰 竭患者中，总清除率等于连续肾脏替代治疗(CRRT) 清除率和非 CRRT 清除率 (主要为 残肾清除率和肝脏清除率)之和。 CRRT目前通常经由静脉-静脉通路进行，包括连续静脉-静脉血液滤过(CVVH)、血 液透析或两者组合——血液透析滤过(CVVHDF)。在 CVVH中，溶质清除的主要机制是 跨滤过膜静水压力梯度形成，以对流方式清除。置换液可以在血流到达滤过膜前（前稀 释）或通过滤过膜后（后稀释）加入循环。对于CVVH前稀释模式，计算清除率需要加 入修正因子(CF) (CF= Qb/Qb+ Qrep)，Qb和Qrep 分别代表血流速度和置换液输入速度。 表 1 计算 CRRT 清除率的方程式 CRRT 方式 计算 CRRT 清除率 CVVH (后稀释) ClCVVH (后) = Qf × Sc CVVH（前稀释） ClCVVH (前) = Qf ×Sc×Qb/(Qb + Qrep) CVVHD ClCVVHD = Qd×Sd CVVHDF C