复旦大学药物设计学第二章基于靶点的药物设计.docVIP

本科生《药物设计学》专业课 基于靶点的药物设计 Target Based Drug Design 复旦大学药学院药物化学教研室 李 炜 Weili_at@ 引子：一个百年老药的诞生 OH OH H3C C O O COOH COOH 苯酚 水杨酸 乙酰水杨酸 （阿司匹林） Y1842 Y1860 动物组织与木材防腐 Y1896 柯伯尔合成法 Y1862 德国拜耳公司 杀菌剂，腐蚀性降低 创口消毒，强腐蚀性 期望通过屏蔽酚羟基 氧化 降低胃肠道刺激性 苷键断裂 OH O CH2OH O HO 水杨酸的理想替代品， 意外发现能缓解牙痛 病人疼痛 柳树树皮提取物 水杨醇苷 OH OH 杨柳观音与水净瓶 NSAIDs的作用机制 ? 阿司匹林已经在临床上广泛使用，但直到 1971才得以阐明，发现其解热镇痛作用机 制主要通过阻断炎症、致热因子前列腺素 的合成来发挥。 ? 阿司匹林结构中的乙酰基不可逆的结合到 环氧合酶（COX）的关键丝氨酸残基上， 造成该酶合成前列腺素能力的丧失。 阿斯匹林与COX-1的相互作用 环氧化酶（COX） 参与前列腺素的合成 非甾体类抗炎药物（NSAIDs）的共同作用机理 细胞损伤 磷脂酶A2 花生四烯酸 COOH Arachidonic Acid ☆ COX1 或者COX2 NSAIDs HO COOH O COOH O O PGD合成酶 PGH2 PGD2 炎症因子 OH PGF合成酶 OH PGE合成酶 COOH O HO COOH HO HO PGF2α 炎症因子 OH PGE2 OH 强致热物质，炎症因子 非甾体类抗炎药 通过作用于环氧合酶发挥解热、镇痛、抗炎作用 水杨酸类 解热镇痛药 苯胺类 阿司匹林 吡唑酮类 3, 5-吡唑烷二酮类 芬那酸类 芳基烷酸类 芳基乙酸类 芳基丙酸类 非甾体类抗炎药 1, 2-苯并噻嗪类 （狭义） 选择性COX2抑制剂 药物——“Magic bullet” 保罗 艾利赫 Paul Ehrlich (1908) 生理学与医学奖 Magic Bullet Concept: Drugs that go straight to their intended cell-structural targets. “side-chain theory” Targeted medicine should in theory efficaciously attack pathogens yet remain harmless in healthy tissues. 药物设计的基本原理（一）——靶 点(Target)学说 ? 一种有效的药物必须符合以下两个要求： 1. 与机体内的某一种或多种分子靶点发生 相互作用（药效学要求）； 2. 到达靶点（药动学要求）。 ? 药物靶点的分类：受体、酶、离子通道、 细胞因子、核酸、脂质、糖蛋白…. 药物靶点的要求☆ ? 在疾病进程中发挥关键作用（有效性）； (Efficacy) ? 药物作用后引起毒副作用小（安全性）； (Safety) ? 靶点属于已上市药物的靶点类型（成药性）； Recent estimates indicate that novel targets result in a 50% lower success rate than clinically validated targets. (Druggability) 根据现有上市药物的 作用靶点类型分类 penicillin GPCRs 细胞膜受体 Vitamin D Anti-cancer Na+ Channel 酶 细胞因子和激素 离子通道 Steroids 核酸 核受体 其他 COX, ACEIs, AChEIs, HMG-CoA 药物设计的药物靶点分类 ? On Target (期望靶点) Source: Renewal of Old Targets；New Targets Drugs: Selective Ligands against a single target Multi-target-directed Ligands ? Off Target (避免靶点) Source: Clinical reflection; Toxicity Studies Drugs ： None selective/ “dirty” drugs Universal off-target substrate “HERG” p-gp 毒性基团代谢酶：硝基、氰基、咪唑基、邻甲基苯胺基 胃溃疡治疗药物的靶点探索 ? 以反复发作的节律性上腹 痛为临床特点，常伴有返 酸、灼热等感觉，甚至还 有恶心、呕吐、胃出血、 便血。 ? 在胃肠局部有圆形、椭圆 形慢性溃疡（胃壁破洞与 裂