抗药性模型建立.doc

超级细菌对于人类的惩罚才刚刚开始。不过超级细菌的出现不是第一 次也不不会是最后一次，人类一次又一次的发现新的抗生素来拯救自 己，但是一次又一次滥用抗生素让自己沉浸末日的余晖中。这么多年 了，我觉得我们应该对这种末日的降临和自己的拯救有一种新的认识 了。这几天我一直在思考这个问题，抗生素的出现到普遍耐药性的产 生到底是个怎么样的过程，这个过程能够被剖析彻底，了解清楚吗？ 了解了这个过程我们又能做点什么，能够让末日迟点到来，拯救自己 更能胸有成竹呢？ 问题被我追溯到了细菌最原始的自我生存状态。 首先我们要了解清楚细菌或者说微生物的最原始的生存状态是怎么 样的？在产生耐药性之前的生存状态又是怎么样的？ 其实这个问题非常复杂，那么我们就把问题简化，简化成灾耐药性菌 株产生之前，致病菌的生存状态一直保持着稳态，无论从数量还是分 布上，无论是进行抗生素广泛治疗，还是无抗生素可用。这种稳态的 假设是符合生态学规律的，也就是稳态的 s 型生长曲线。 此时我们记在这种稳态的情况下环境中某致病菌种的总数为 N 。 total 那么这时候我们该分析抗药性的产生了。其实自然界致病菌抗药性的 产生的因素很多，产生药物水解酶是一个很大的原因，同时菌种细胞 膜的通透性等的原因也占一定的比例，值得注意的是可遗产的抗药性 的产生才是值得研究的。同时产生抗药性的原因在宏观上的结果都是 相同的，对药物不敏感，产生耐药。这样我们有进一步简化问题即： 1 在 t=0 时刻，一次偶然的机会产生了耐药菌株数量为 N ，而普通 tole 0 菌株数量 N ? ? 此时耐药菌株所占百分比 normal N N total tole0 N P 0 0 ? tole tole N total 此时我们该思考耐药菌株的产生到底会发生什么，事件的发生又意味 着什么呢？ 我模拟人接触致病菌到使用抗生素，再到耐药菌株繁殖扩散的过程。 首先思考人体感染致病菌，菌种宏观数量及分布是否会有改变。其实 在我们假设致病菌在环境中的分布维持稳态已经决定了人体感染致 病菌对菌种宏观的数量及分布的变化是不明显的，但是人的感染为部 分菌种提供了一次与抗生素作战的机会，适者生存，不适者被淘汰， 抗生素的作用让耐药菌株得以存活，而普通菌株便被淘汰，同时因为 稳态效应的存在，这种耐药菌株的数量增长是建立在普通菌株的数量 减少上的。这里同时假设人体感染致病菌的数量与环境致病菌数量成 正比，比例系数为k 。 这时候我们便可以列出以下数学表达式： dN tole ? k(N ? N ) total tole dn 这里的n 表示使用抗生素的次数。 当左右两边同时除以 N 得到： total dP tole ? k(1? P ) tole dn 解上述微分方程，并代入初始值n ? 0, ? 0 得到： P tole P ? 1? ?kn tole e 2 同时 P ?1? ? ?kn normal P e tole 假定参数k ? 0.05便可得到相应图形如下： 当然实际情况的k 可以根据观测数据推测。 而我通过采集了某院近八年的观测数据，其中头孢类药物的图形与上 述函数的拟合程度相当高，验证的模型的有优势性。 某院 1998-2002 年 TIM,PIP,IPM 对铜绿假单胞菌耐药率监测值 年份 1998 1999 2000 2001 2002 TIM 16.4 33.4 42.9 36.7 46,3 PIP 15.1 23.4 29.9 26.8 42.4 IPM 7.8 20.3 26.8 23.7 32.3 其变化示意图如下： 3 TIM, PIP, IPM对铜绿假单胞菌耐药率逐年变化图 50 变量 TIM（克拉维酸） PIP（哌拉西林） IPM(亚胺培南) 40 30 20 10 1998 1999 2000 2001 2002 年份 其图形走势与所提出的数学模型极其符合，但发现 2001 年的数据点 与其他的走势相差太大，这种特殊点的出现我将在以后阐述。去除特 殊点进行数据拟合。 根据昨日的模型： dP tole ? k(1? P ) tole dn 并假设每年的使用抗生素的频率是相同的得到： dP tole ? k(1? P ) tole dt 这里t 表示年份。 解上述微分方程并代入t ? ，各抗生素 t 0 P 值得到： 0 Ptole P e ? 1? (1? ) k(t ?t) 0 0 通过变形得到： ln(1? P ln( P ) ) tole ) ? ? ? ? 1 0 k(t t 0 即： P a bt ln(1 tole ? ? ? ) 4 其中 a ? ? ? ，b ? ?k 。 ln(1 P0 ) kt 0 此时通过线性回归得到如下结果： IPM, PIP, TIM 1-耐药率对数