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手性药物的合成与拆分的研究进展 手性是自然界的一种普遍现象， 构成生物体的基本物质如氨基酸、 糖类等都是手性分子。 手 性化合物具有两个异构体， 它们如同实物和镜像的关系， 通常叫做对映异构体。 对映异构体 很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。 目前市场上销售的化学药物中，具有光学活性的手性药物约占全部化学药 40% } 50%， 药物的手性不同会表现出截然不同的生物、 药理、毒理作用， 服用对映体纯的手性药物不仅 可以排除由于无效 (不良 )对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的 代谢负担， 对药物动力学及剂量有更好的控制， 提高药物的专一性， 因而具有十分广阔的市 场前景和巨大的经济价值 [Dl 1 由天然产物中提取 天然产物的提取及半合成就是从天然存在的光活性化合物中获得， 或以价廉易得的天然 手性化合物氨基酸、菇烯、糖类、生物碱等为原料，经构型保留、构型转化或手性转换等反 应，方便地合成新的手性化合物。如用乳酸可合成 (R)一苯氧基丙酸类除草剂 [}z}。天然存在 的手性化合物通常只含一种对映体用它们作起始原料， 经化学改造制备其它手性化合物， 无 需经过繁复的对映体拆分， 利用其原有的手性中心， 在分子的适当部位引进新的活性功能团， 可以制成许多有用的手性化合物。 2 手性合成 手性合成也叫不对称合成。 一般是指在反应中生成的对映体或非对映体的量是不相等的。 手 J险合成是在催化剂和酶的作用下合成得到过量的单一对映体的方法。 如利用氧化还原酶、 合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、 酉旨、酞胺等衍生物，以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物，其优点在于反应 条件温和、选择性强、不良反应少、产率高、产品光学纯度高、无污染。 手性合成是获得手性药物最直接的方法。 手 J 险合成包括从手性分子出发来合成目标手 性产物或在手性底物的作用下将潜在手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物， 手 性底物可以作为试剂、催化剂及助剂在不对称合成中使用。如 Yamad 等和 Snamprogetti 等 在微生物中发现了能催化产生 N-氨甲酞基一 D-氨基酸的海因酶 ( Hy-dantoinase) 。海因酶用 于工业生产 D 一苯甘氨酸和 D 一对轻基苯甘氨酸。 D 一苯甘氨酸和 D 一对轻基苯甘氨酸是 生产重要的临床用药半合成内酞胺抗生素 (氨节青霉素、轻氨节青霉素、氨节头炮霉素、轻 氨节头炮霉素 )的重要侧链，目前国际上每年的总产量接近 SOOOto 外消旋化合物的拆分 外消旋拆分法是在手性助剂的作用下， 将外消旋体拆分为纯对映体。 外消旋体拆分法是一种经典的分离方法， 在工业生产中己有 100 多年的历史， 目前仍是获得手性物质的有效方法之一。 拆分是用物理化学或生物方法等将外消旋体分离成单一异构体， 外消旋体拆分法又可分为结晶拆分法 ;化学拆分法 ;生物拆分法 ;色谱拆分法 ;膜拆分和泳技术。 3. 1 结晶拆分法 3.1.1 直接结晶法 结晶法是利用化合物的旋光异构体在一定的温度下， 较外消旋体的溶解度小， 易拆分的性质，在外消旋体的溶液中加入异构体中的一种 (或两种 )旋光异构体作为晶种，诱导与晶种相同的异构体优先 (分别 )析出，从而达到分离的目的。在。一甲基一 L 一多巴的工业生产中就是使两种对映体同时在溶液中结晶， 而母液仍是外消旋的， 把外消旋混合物的过饱和溶液通过含有各个对应晶种的两个结晶槽而达到拆分的目的 [3] 。结晶法的拆分效果一般都不太理想，但优点是不需要外加手性拆分试剂。 若严格控制反应条件也能获得较纯的单一对应体。 1. 2 非对映体结晶法 非对映体结晶法适用于拆分外消旋化合物， 利用天然旋光纯手性拆分试剂与消旋化合物 通过分子间作用力的相互作用， 生成一对非对映体， 由于二者的物理性质不同， 因此可以用 结晶，蒸馏或色谱法将它们分开，工业化生产 D 一苯基甘氨酸就是用此法。 2 化学拆分法 化学拆分法应用非常广， 它是在手性试剂的存在下， 外消旋体和手性试剂作用， 转变成 非对映异构体， 由于生成非对映异构体的活化能不同， 反应速度就不同。 利用不足量的手性 试剂与外消旋体作用， 反应速度快的对映体优先完成反应， 而剩下反应慢的对映异构体， 从 而达到拆分的目的。 化学拆分法更适于酸或碱的外消旋体的拆分， 拆分酸时，常用的旋光性碱主要是生物碱， 如(一 )-奎宁， (一)一马钱子碱等。 拆分碱时， 常用的旋光性酸是酒石酸， 樟脑一 p 一磺酸等。 拆分既非酸又非碱的外消旋体时， 可以设法在分子中引入酸性基团， 然后按拆分酸的方法拆 [#] 。例如，呱甲酷结构中含有两个手性碳原子，有四个立