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精品文档 精准医学｜基因个体化治疗在心血管疾病中的应用前景 洪葵 刘欣南昌大学第二附属医院心内科专家简介· 洪 葵 · 主任医师、博士生导师；南昌大学二附院心内科教授、科 副主任；江西省医学科学研究所副所长；江西省医学遗传和 基因治疗研究所所长；南昌大学心血管病研究所所长。兼任 中华医学会心血管病分会青年委员，中华医学会心电生理和 起搏分会青年委员，中国心电学会委员，中国心律学会青年 委员、江西省医学会心血管病分会常委、江西省医学会医学 遗传学会主任委员、中国心脏和起搏电生理杂志和临床心血 管病杂志编委等学术兼职。 前言 心血管系统疾病是人类第一大疾病，全世界每3例死 亡中便有1人死于心血管病。据世界卫生组织统计及预测， 全球每年死于心血管病的人数将由2008年的17,300,000上 升至2030年的23,30,000人，这也跟预计的全球人口增长 及老龄化相关。 传统治疗方法是基于临床随机对照实验指 导普遍群体治疗，这种方法往往不适用于所有患者，对部分 患者甚至可能造成伤害。个体化治疗则完全不同，它是根据 每个患者特有的遗传特征，临床表现及其生活习惯和环境， 精品文档 精品文档 作出准确的诊断，并针对个体制定最有效的治疗方法，使患 者在最大程度上获益，这也成为扭转未来庞大心血管病死亡 数量的希望。 心血管疾病遗传学发展 早在人类基因组计划完成之前，通 过连锁分析和基因关联研究，许多孟德尔遗传性即单基因心 血管病相关基因便开始被发现。这类心血管病在临床中只占 一小部分，如家族性高胆固醇血症，早发心肌梗死，扩张性 及肥厚性心肌病，长QT综合症（LQTS）和马方氏综合症 等。尽管如此，此类疾病中单个致病基因变异往往对表型造 成很大影响，相关遗传学致病机制研究及新型治疗方法探索 不仅改变了人们对心血管病的认识，更为揭示广大常见心血 管病的遗传本质开辟了道路。 更多心血管疾病仍以复杂形 式存在，通常由多基因，环境，饮食等多因素引起。人类基 因组序列草图完成之前，多基因心血管病研究并不顺利。而 此之后，遗传检测技术飞速发展，尤其在高通量并行的下一 代测序出现之后，测序时间极大缩短的同时成本也显著降 低。全基因组关联研究（GWAS ），全外显子组测序以及基 因组结构变异相关研究在心血管疾病中广泛开展起来。得益 于GWAS ，通过大规模病例对照人群检测筛查疾病相关基因 变异，数百个心血管病相关基因座陆续被发现，并在此基础 上采用基因型阵列，单体型图谱和统计学方法对心血管病相 精品文档 精品文档 关变异进行组合分类。 心血管疾病中仍有一部分无法用遗 传基质变异解释，表观遗传学的发现正弥补了这个空缺。表 观遗传学机制是在不改变 DNA 序列的情况下影响遗传信息 的表达，参与机体的发育与分化，且易随环境改变发生相应 变化，主要包括DNA 甲基化，翻译后组蛋白修饰，micro RNA 和长链非编码RNA 调控。许多心血管病相关危险因素，如 血浆高同型半胱氨酸，吸烟，压力和污染等均被发现可通过 表观遗传学标记的修饰作用致病，但这些表观遗传学改变是 否会遗传给下一代仍不明确。现阶段人们对表观遗传学的认 识大多来源于基础研究，它们对基因组的潜在调控作用也许 同遗传基质本身一样重要，参与基因的稳定垂直传播以及表 型传承。 随着越来越多心血管致病基因，以及危险因素， 亚临床指标和疾病终点等相关新型基因及基因修饰物质被 发现，人们对心血管疾病生物学通路的了解也越来越深入。 这些发现也正逐渐应用于心血管疾病的风险预测及防治，尽 管基础研究与临床应用之间的转化仍处于不成熟阶段，但基 因个体化治疗是未来心血管疾病防治的必然趋势。 心血管疾病个体化治疗个体化药物治疗（Cardiovascular Pharmacogenomics: Expectations and Practical Benefits ） 人们对个体化药物治疗的认识起源于个体间对药物反应的 精品文档 精品文档 巨大差异，这种差异主要取决于个体一般特征（如年龄，体 重指数和性别等），环境（如药物间或药物与食物的相互作 用）和基因型。研究发现药物代谢酶，转运体以及药物靶点 相关基因变异可通过影响药代动力学及药效动力学改变药 物的分布及清除，从而影响个体对药物有效性及毒性的反 应。遗传药理学研究在心血管领域较为活跃，主要包括抗凝 药物华法林，抑制血小板聚集药物氯吡格雷以及他汀类降脂 药物。 华法林 作为全世界最常用的口服抗凝药，华法林被广泛用 于治疗静脉血栓栓塞，心房颤动和机械性心脏瓣膜患者。尽 管华法林的临床使用已有超过60 年的