关于一般药理、急性毒性和长期毒性研PPT参考课件.pptVIP

是物非临床安全性评价的核心内容 与急性毒性、生殖毒性以及致癌性等毒理学研究有着密切的联系，是药物从药学研究进入临床试验的重要环节 通过重复给药动物试验表征受试物的毒性作用 预测其可能对人体产生的不良反应，降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险 长期毒性试验 * 预测受试物可能引起的临床不良反应 性质、程度、剂量－反应和时间－反应、可逆性 判断受试物反复给药的毒性靶器官或靶组织 推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围 提示临床试验中需重点监测的指标 还可以为临床试验中的解毒或解救措施提供参考 最终为临床试验和临床用药服务 长期毒性试验 * 受试物 制备工艺稳定、符合临床试验用质量标准规定 受试物应注明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并附有研制单位的自检报告。 所用辅料、溶媒等应注明批号、规格和生产厂家，并符合试验要求。 在药物开发的过程中，若受试物的制备工艺发生可能影响其安全性的变化，应进行相应的安全性研究 长期毒性试验 * 实验动物 一般情况下，创新药的长期毒性试验采用两种实验动物 一种啮齿类＋一种非啮齿类 长期毒性试验 * 实验动物 理想的实验动物 对受试物的生物转化与人体相近-相关性 对受试物敏感 已有大量历史对照数据 长期毒性试验 * 实验动物 国内现状，大多数试验开始时，无法判断不同种系实验动物和人体对受试物的生物转化的一致性 通常采用大鼠和Beagle犬或猴 某些特殊结构的受试物应选用特殊种属或品系的动物进行长期毒性试验 必要时可选用疾病模型动物进行试验 在长期毒性试验前可采用体外试验体系对实验动物的种属或品系进行筛选 长期毒性试验 * 长期毒性试验 * 试验动物 健康、未孕，动物体重差异应在平均体重的20％之内 应符合国家有关规定的等级要求 来源、品系、遗传背景清楚，并具有实验动物质量合格证 应根据研究期限的长短和受试物临床应用的患者群确定动物的年龄 成年、幼年 一般大鼠为6～9周龄，Beagle犬为6～12月龄 长期毒性试验 * 试验动物 一般情况下，雌雄各半 每组动物数量应能够满足试验结果的分析和评价的需要 一般大鼠为雌、雄各10～30只 Beagle犬或猴为雌、雄各3～6只 长期毒性试验 * 给药方案 给药剂量 高、中、低三个剂量给药组 高剂量原则上应使动物产生明显的毒性反应，甚至出现个别动物死亡 低剂量原则上应高于动物药效的等效剂量，并不使动物出现毒性反应 为考察毒性反应剂量-反应关系，应在高剂量和低剂量之间设立中剂量 一个溶媒（或辅料）对照组 必要时空白对照组或阳性对照组 长期毒性试验 * 给药方案 给药途径 原则上应与临床用药途径一致，否则应说明原因。 给药频率 原则上动物应每天给药 给药期限长（3个月或以上）的，每周至少药6天 特殊类型的受试物由于其毒性特点和临床给药方案等原因，应根据具体药物的特点设计给药频率 长期毒性试验 * 给药方案 给药期限 根据与拟定临床研究方案、临床适应证和用药人群等确定 给药结束后应有一定时间的恢复期 长期毒性试验 * 给药方案 给药期限 较短的毒性研究获得的信息可为较长的毒性研究设计提供给药剂量、给药频率等方面的参考 临床试验中获得的信息有助于给药期限较长的动物毒性研究方案的设计，降低药物开发的风险 支持不同的临床研究或上市申请的不同给药期限的长期毒性试验的内容应完整、规范，对结果的分析评价应科学、合理 长期毒性试验 * 长期毒性试验的给药期限（不含恢复期） 长期毒性试验 临床疗程 啮齿类动物 非啮齿类动物 可以支持的临床试验阶段 单次用药 2周 2周 临床及生产 ≤2周 1个月 1个月 临床及生产 2周~1个月 1个月 1个月 II期 3个月 3个月 III期（及生产） ≤3个月 3个月 3个月 II期 6个月 6个月 III期（及生产） ≤6个月 6个月 6个月 II期 6个月 9个月 III期（及生产） ＞6个月 6个月 9个月 II期 6个月 9个月 III期（及生产） * 检测指标 除必需的检测指标外，应根据受试物的特点，有针对性地增加相应的检测 血液学指标10项 血液学生化学指标16项 尿液分析6项 组织病理学检查：啮齿类