化学制药工艺-卡托普利地生产工艺.docxVIP

卡托普利的生产工艺 一、概述 卡托普利 英文名称： Captopril 又称：巯甲丙脯酸 化学名： 1-［（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧化丙基］ -L-脯氨酸 分子式： C9H15NO3S 分子量： 217.28 卡托普利化学结构式为： 卡托普利为血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEl) ，能抑制血管紧张素转化酶活 性，降低血管紧张素Ⅱ水平，减少缓激肽的失活，血管张力降低，血管扩张 (包 括舒张小动脉 )，从而使血压下降，进而可降低心脏负荷，改善心排血量。增加 肾血流量，但不影响肾小球滤过率。 卡托普利为白色结晶或结晶性粉末，熔点为 103～104℃（从乙酸乙酯和正 己烷中析出白色结晶） ，该化合物存在同质多晶现象，稳定晶型熔点为 106℃， 而不稳定晶型的熔点为 86℃，卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲 烷、丙酮、难溶于乙醚，不溶于环己烷。 卡托普利用于治疗各种类型的高血压症， 尤对其他降压药治疗无效的顽固性 高血压，与利尿剂合用可增强疗效，对血浆肾素活性高者疗效较好。也用于急、 慢性充血性心衰，与强心剂或利尿剂合用效果更佳。 二、合成路线以及选择 卡托普利的合成方法可分为两类：一类是先形成酰胺碳—氮键，后完成 2S 与 2R 构型化合物分离的方法；另一类是先制备 2S构型的侧链，后形成酰胺碳 —氮键的方法。 （一）先形成酰胺碳—氮键，后完成 2S 与 2R 构型化合物分离的路线 【1】. 合成路线： 将 L—脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基， 再与异丁烯在浓硫酸催化下加成 形成叔丁酯保护羧基。在 Pd/C 催化下氢解除去胺基保护基，所得化合物与 3— 乙酰基流代— 2—甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产物。经水解除去 羧基保护基后，得到卡托普利。 优点： 在合成初期阶段要对 L—脯氨酸胺基和羧基进行保护， 待相应反应结束后再 去除保护基， 此法是多肽合成的常用方法。 由于保护基的引入， 减少副反应发生 的可能性，有利于得到高纯度的目标产物。 缺点; 增加了反应的步骤，使总收率降低。 【2】. 合成路线 ; 用 2—甲基丙烯酸为原料，与硫代乙酸进行加成反应，制备 3—乙酰基硫代 —2—甲基丙酸的外消旋混合物， 经二氯亚砜氯化得到 3—乙酰基硫代— 2—甲基 丙酰氯的外消旋混合物，再与 L—脯氨酸反应制得（ 2S）—1—（3—乙酰硫代— 2—甲基—1—氧代—丙基）— L—脯氨酸和（ 2R）—1—（3—乙酰硫代— 2—甲 基—1—氧代—丙基）— L—脯氨酸的混合物，该混合物与二环己基胺成盐，分 离得到 2S构型的异构体的二环己基胺盐，再经脱盐、水解、去乙酰基，得到卡 托普利。 优点： 原料廉价易得、反应收率较高及 2S和 2R 差向异构体成盐分离效果较好 缺点： 1、原料硫代乙酸通常学要用硫化氢来制备，对环境造成一定的影响； 2、使用 3—乙酰基硫代— 2—甲基丙酰氯的外消旋体与 L—脯氨酸反应得到 1—（3—乙酰硫代— 2—甲基— 1—氧代—丙基） —L—脯氨酸的 2 位差向异构体。 需经成盐分离可得 2S 体用于下一步反应，而作为副产物的 2R 体并无合适的方 法进行异构化或消旋转化为 2S 体，只能将它水解回收 L—脯氨酸。 （二）先制备 2S构型的侧链，后形成酰胺碳—氮键的路线 【3】. 合成路线： 以手性化合物 2S—甲基— 3—羟基丙酸为原料在 DMF 中使用二氯亚砜为氯 化剂同时氯化羟基和羧基制得 2S—甲基—3—氯—丙酰氯，在于 L—脯氨酸进行 酰化，所得的氯化物与 NaHS反应便可制得卡托普利。 优点： 1、选用手性化合物为原料，避免了 2R 异构体的生产，从而大幅度地降低 了 L—脯氨酸的消耗； 2、最后一步中硫氢化钠，无需使用硫化氢，减少了对环境的污染 【4】. 合成路线： 以 3—乙酰基硫代— 2—甲基丙酸甲酯的外消旋混合物为底料，使用特定的 假单胞菌（ Pseudomona）s 专一性的催化水解外消旋中的 2S体，同时对 2R 体毫 无影响，从而实现两种旋光异构体的拆分， （2S）—3—乙酰基硫代— 2—甲基丙 酸的化学收率为 46%，光学纯度达到 98%。 优点： 立体专一性强，反应条件温和，化学收率较高，产物化学纯度好，对环境污 染小。 对以上 4 种化学合成路线的评价及选择 : 1 路线： 反应步骤略多、原料价格适中，纯度较高，收率不太理想 2 路线: 原料廉价、反应收率较高、 2S 和 2R 差向异构体成盐分离效果较好、硫化氢 来制备，对环境造成一定的影响、副产物无法转化利用 3 路线： 原料价格高于同类、纯度较高、无硫化氢减少环境污染 4 路线： 反应条件温和，化学收率较高，产物化学纯度好，对环境污染小 选择： 2 路线在生产效率上达到最高，收益最大，虽对环境产生影响但可以通