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四、非线性回归法 （Method of nonlinear regression） 在药物动力学中，血药浓度与时间的关系常常不是直线而是曲线，符合指数函数或抛物线等，如一室模型静脉注射即属指数函数，通常转化为对数形式，以logC对t进行线性回归求出k值。但此法不尽合理，因这是logC与t之间最小二乘，而不是C与t之间最小二乘。故提出非线性回归法，此法所得结果更为准确，但其计算复杂，工作量大，必须采用电子计算机才能完成运算。 非线性回归一般采用高斯-牛顿（Gauss-Newton）迭代法。迭代法是用某个固定公式反复地计算，用以校正方程所得根的近似值，使之逐步精确化，最后得到的精度要求的结果。一般非线性参数的确定，通常采用逐次逼近的方法，即逐次“线性化”的方法。设某药在体内的模型中待定参数a1，a2，a3，…，am，求得隔室中药时关系的函数式为： C = f (t，a1，a2，a3，…，am) 其中t是单个变量，t = ( t1，t2，t3，…，tn)，今有n组实验观测值（tk ，Ck）k = 1，2，…n，在最小二乘意义下确定m个参数a1，a2，a3，…，am。下面介绍一般解法。 1．先给ai (i = 1,2,…m)一个初始值，记为，并记初值与真值之差（未知），这时有 若知则可求ai，在附近作Taylor级数展开并略去的二次以上各项得 f (tk，a1，a2，…，am) 式中 当给定时，，均可由t算得。 2．列出正规方程（线性方程组），若参数为4个即m = 4，则应列出以下方程 各方程前面的系数和Bi可以用以下公式求出 上述方程组，用高斯消元法求解，继而算出值。 3．将算得之作为初值，重复上述步骤1，2，反复迭代和修正直至||小于允许误差或符合残差平方和的要求。残差平方和也是检查计算是否达到要求的重要指标，残差平方和 上述迭代手续，解方程组，工作量很大，若编制工作程序，用电子计算机就能很方便地完成。计算程序框图如下： 上述高斯-牛顿迭代法对于初始值依赖高，常先用残数法求出初始值。若初始值偏离真值太远，往往迭代数次后又发散，故现在又发展了Maquart法和单纯形法。