程颖-SCLC治疗新进展.pptx

小细胞肺癌治疗新进展程 颖吉林省肿瘤医院SCLC化学治疗策略小细胞肺癌的化疗年份化疗药物1940s氮芥类1960s环磷酰胺1970s以蒽环类为基础的化疗方案（CAV或CEV）1980sEP、EC化疗联合放疗治疗局限期SCLC2000sIP、IC含有紫衫类或吉西他滨的方案2010s新药：氨柔比星、贝洛替康、苯达莫司汀、吡铂、洛铂…Topo- Ⅱ抑制剂： 依托泊苷：EP方案是SCLC的经典化疗方案Topo- Ⅰ抑制剂： 伊立替康：1996年FDA批准上市，ES-SCLC的一线治疗 拓扑替康：1999年FDA批准上市，SCLC的二线治疗伊立替康/铂类治疗ES-SCLC的Ⅲ期临床研究Year/AuthorsRegimensNOS(months)Neutropenia(%)Diarrhea(%)2002(Japan)Noda et al.I-60 mg/m2 d1, 8, 15 P-60 mg/m2 d1, q4wE-100 mg/m2 d1-3 P-80 mg/m2 d1, q3w777712.8 vs. 9.4P=0.00265.316.02006(USA)Hanna et al.I-65 mg/m2 d1, 8 P-30 mg/m2 d1, 8, q3wE-120 mg/m2 d1-3 P-60 mg/m2 d1, q3w2211109.3 vs.10.2?P =0.7436.221.32008(Germany)Hermes A et al.I-175 mg/m2 d1 CBP-AUC 4 d1, q3wE(P.O)-120 mg/m2 d1-5 CBP-AUC 4 d1, q3w1051048.5 vs. 7.1P=0.0433.011.02009(USA)Lara et al.I-60 mg/m2 d1, 8, 15 P-60 mg/m2 d1, q4wE-100 mg/m2 d1-3 P-80 mg/m2 d1, q3w3243279.9 vs.9.1P =0.7134.019.02010(Czech)Zatloukal P et al.I-65 mg/m2 d1, 8 P-80 mg/m2 d1,8, q3wE-100 mg/m2 d1-3 P-80 mg/m2 d1, q32 vs 9.7P = 0.0638.117.32013(Korea)Dong-Wan Kim,et alI-65 mg/m2 d1, 8 P-70 mg/m2 d1,8, q3wE-100 mg/m2 d1-3 P-70 mg/m2 d1, q39 vs 10.3P=0.1207--IP优于EP方案的阳性结果在西方人群中未得到证实，甚至在亚裔人群中也难以重现。原因：药代动力学、基因多态性差异引起毒性增加？剂量受限疗效降低？N Engl J Med.?2002 Jan 10;346(2):85-91.; J Clin Oncol.?2009 May 20;27(15):2530-5. J Clin Oncol.?2008 Sep 10;26(26):4261-7. ;J Clin Oncol.2006 May 1;24(13):2038-43.; Ann Oncol. 2010 Sep;21(9):1810-6伊立替康的代谢过程Blood cellNeutropeniaLeukopenia伊立替康经羧酸酯酶(CES)催化代谢成活性产物7-乙基-10-经基喜树碱(SN-38)，通过特异性抑制拓扑异构酶I的活性，发挥抗肿瘤作用。SN-38主要经肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1）催化，经过葡萄糖醛酸化后，形成无活性的糖基化的SN-38G，然后经胆汁排泄入肠。UGT1A1是代谢关键酶diarrheaUGT1A1基因多态性UGT1A基因家族位于2号染色体上，通过不同的剪接方式形成9种有功能的转录产物，其中最常见的是UGT1A1、UGT1A7和UGT1A9。UGT1A1表达降低可致SN-38蓄积，使腹泻/中性粒细胞减少发生的几率增加。UGT1A1*28不典型TATA盒区域包含7个TA重复序列；UGT1A1*6多态性表现为第1外显子211位的单核苷酸多态性。Genet Med 2009:11(1):21–34UGT1A1*28和UGT1A1*6的特点UGT1A1*28UGT1A1*6分型特点分布频率AE发生率剂量调整分型特点分布频率AE发生率剂量调整6/6型（野生型）UGT1A1*1*1，活性较强50%0%正常剂量G/G型（野生型）活性较强-低正常剂量6/7型（杂合子突变型）UGT1A1*1*28，活性略有降低40%12.5%正常剂量/密切观察G/A型活性下降-部分报道有正常剂量/密切观察