cde退审和发补经验汇集贴(cmc部分).pdf

鉴于最近 CDE 发补及退审的频率越来越高，获得批准文号越来越难，为了让大家能尽量在前期避免不必要的失误，吸取经验，因此想看看大家的 发补及退审理由，以便在自己的品种研发中，在早期完成这些 CDE 比较重视的实验或者工作。 我先来几个，绝对真实。大家可以不写品种名称，仅仅供大家学习交流 1、此 3.1 类品种没有与国外上市品种进行对比研究。 2、本品有关物质检测波长选择依据不足，未进行充分的研究。 3、请补充说明在本品合成工艺中，如何对对映异构体进行控制。 4 、质量研究和标准：（1）对映异构体：建议参照中检所复核标准，将对映异构体检查增订入企业标准，限度为不得过xx ％；（2 ）比旋度限度建 议修订为 xx 至 xx 5、本品出现新的有关物质，请提供确定有关物质限度的研究资料。 一仿制原料 申报资料8：提供供二个起始原料详细合成工艺路线及质量标准（注：我们后面三步合成，二个起始原料市场供应也很多） 申报资料 10：a ）有关物质检查方法不可靠：该品种在进行质量研究前，要了解国外标准及质控情况，根据这些背景信息，结合该品种的实际生产 工艺情况，再决定研究内容及杂质限度。首先根据合成工艺进行杂质分析，哪些是工艺中引入的杂质，哪些是降解杂质？其次参考本品的国外药典 有关物质检测方法和本方法对比。（注：我们用的可是 05、10 版都收载的方法，并做专属性等试验） b)对该品种的晶型进行研究进行系统研究。 补充申请：变更包材 要提供变更后的生产工艺及灭菌研究资料。没有提供，不批准。 新药： 有关物质需要做单个杂质的控制限度； 渗透压的制定； 辅料选择的安全性依据； 和国外产品的对比； 我们一个 3.1 类原料药，发补资料如下： 1、工艺：鉴于本品存在异构体，请说明工艺中如何控制异构体的产生。 2、结构研究：请提供相关的研究资料说明本品为 β 异构体 3、质量研究和标准： （1）有关物质：方法学研究不全面，请补充提供中间体和其他已知杂质的分离研究资料，标准限度依据不足，请提供确定有关物质限度的研究资 料。 （2 ）含量：请采用不同的机制的方法进行比较研究，以考察方法的可行性。 （3 ）请提供修订后的质量标准。 4 、稳定性：请按修订后的有关物质方法重新评价本品的稳定性。 信息来源:cde 电子刊物<化药集中审评品种案例(一)>里面的具体案例分析,同样对于我们有指导意义. /dzkw.do?method=largePage&id=310986 品名/受理号 讨论的主要问题及结论 阿德福韦酯软胶囊（CXHL06XXXXX ） 本品活性成分阿德福韦酯在水中几乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。本品选择大豆油为基 质，药物以混悬状态存在于基质中，制备工艺未对阿德福韦酯的粒度进行研究和控制，工艺研究存在缺陷。 本品仅在质量研究中考察了样品的溶出行为，采用桨法，100rpm，选择含 0.05%的十二烷基硫酸钠水溶液为介质；但是，已上市原剂型一般采用 桨法，50rpm，0.01N 盐酸溶液为介质，现溶出度检查条件不合理，可能无法分辨不同质量制剂的溶出行为的差异，也无法对本品与已上市原剂型 的溶出行为进行比较。 本品稳定性试验仅考察了崩解时限，经加速试验 6 个月和长期放置 12 个月，崩解时间由 3－6min 延长为 16－28min，由于未进行溶出度考察，无 法判定产品质量的变化。 综上，建议不批准。 阿法骨化醇口服液（CXHL06XXXXX ） 本品有关物质检查采用 HPLC 法，样品进样量为 0.05μg，检测限为 0.002μg （相当于进样量的4% ），无法 保证杂质被有效检出。而阿法骨化醇是稳定性差的药物，剂型通常设计为软胶囊，本品设计为口服溶液稳定性是否符合要求，必须提供翔实的稳定 性试验数据。现有关物质检查方法无法证明本品的稳定性。建议不批准。 氨曲南及注射用氨曲南 主要问题：聚合物检查和有关物质检查。 会议讨论：（1）基于文献调研和品种情况分析，目前国内外对单环类 β－内酰胺抗生素的聚合物研究尚不充分，未对氨曲南聚合物的产生情况有统 一的认识，未检索到氨曲南聚合物的相关文献；同时各国药典收载的氨曲南及制剂中也未对聚合物或二聚体、三聚体等进行控制（阿莫西林钠等明 确会产生聚合物的品种则多采用梯度洗脱控制二聚体等）。因此建议，如仅未进行聚合物研究的注射用氨曲南及原料药暂按通过处理，但应知会申 请人注意研究聚合物的检查方法，积累数据，如有必要应采用适当方法对聚合物进行控制。 （2 ）基于目前掌握的资料，氨曲南有三个已知杂质即氨曲南开环物、脱磺基氨曲南以及氨曲南 E 异构体，应根据各品种所用检查方法对上述杂质 的检出情况