他汀新进展课件.ppt

小结：胆固醇结晶影响动粥进程的两步模型 （ 1 ）：诱发局部炎症，促进大脂质核心形成 Journal of Clinical Lipidology (2010) 4, 156 – 164 LDL 进入内膜 反复循环 富含脂质坏死核心的斑块 泡沫细胞凋亡， 细胞外脂质沉积 坏死核心形成 泡沫细胞内形成胆固醇结晶 泡沫细胞形成 不稳定斑 块的基础 促进炎症反应， 胆固醇结晶还是斑块破裂的重要诱发因素 ? 从胆固醇到形成结晶的过程，会导致体积扩大； ? 在动脉内，胆固醇结晶会刺破纤维帽，导致斑块迅速破裂 ? 在 ACS 和脑血管病患者中，都观察到在斑块破裂部位胆固 醇结晶大量穿过斑块和内膜 人体斑块研究显示： 所有 ACS 患者都有胆固醇结晶刺破纤维帽 ACS （ n=19 ） vs. 非 ACS （ n=12 ）死亡后 24 小时内，取冠脉进 行光学和扫描电镜检查，了解结晶穿过内膜的情况 ACS vs. 非 ACS ：穿透性胆固醇结晶 ACS 胆固醇结晶 斑块破裂 ACS(n=19) 19(100%) 17(89%) 非 ACS(n=12) 0 （ 0% ） 0 （ 0% ） P 值 0.0001 0.0001 Am J Cardiol 2009;103:959 – 968 胆固醇结晶含量是斑块破裂的独立预测因素 结晶含量 vs. 血栓风险 结晶含量 vs. 症状风险 胆固醇结晶含量 胆固醇结晶含量 Am J Cardiol 2009;103:959 – 968 小结：胆固醇结晶影响 AS 进程的两步模型 动脉滋养血管 液态胆固醇 系统触发 斑块破裂伴斑块内出血 侵蚀 较大脂质核心： 结晶条刺破纤维帽 导致斑块破裂，同 时刺破动脉滋养血 管导致斑块内出血 较小脂质核心： 结晶条刺入纤维帽 导致斑块侵蚀 Journal of Clinical Lipidology (2010) 4, 156 – 164 （ 2 ）：结晶刺破纤维帽，导致斑块破裂 针对胆固醇结晶 —— 炎症通路的抗动脉粥样硬化治疗挑战 胆固醇、炎症、动脉粥样硬化的治疗策略 胆固醇 结晶 动脉粥样硬化 斑块破裂 炎症 他汀 cyclodextrin NLRP3 小分子抗体 IL-1 β 抗体 炎症 体外研究： 他汀能够抑制胆固醇结晶的形成和体积增长 纯净胆固醇粉 2g 置于 10ml 量筒，溶于 37 ℃ 玉米油，分别加入或不加入他汀， 加入他汀分别为普伐他汀、辛伐他汀 或阿托伐他汀，然后加入 1ml 水以激 发结晶形成。计算胆固醇结晶后的体 积变化。该实验重复 3 次，取平衡值。 无他汀：体积增加 1.6cm 他汀：体积未增加 Am J Cardiol 2011;107:1710 – 1717 体外研究： 他汀抑制胆固醇结晶体积增长呈剂量依赖 Am J Cardiol 2011;107:1710 – 1717 *p = 0.03, 0 vs. 20 mg; ?p = 0.001, 0 vs. 40 mg; ?p = 0.03, 阿托伐他汀 40mg vs. 辛伐和普伐 体外研究： 他汀抑制结晶形成同时破坏溶解结晶结构 无他汀 普伐他汀 50mg 普伐他汀 50mg 无他汀 对上述结晶提纯，使用扫 描电镜观察有他汀和无他 汀组的结晶结构。 结晶溶解定义为由于结晶 弯曲、侵蚀、分割及融合 致使结晶尖条状结构和锋 利的边缘消失 Am J Cardiol 2011;107:1710 – 1717 体外研究： 他汀防治胆固醇结晶刺破纤维帽 取 3g 纯净胆固醇粉置于 4ml 玻璃试 管使用热风枪使其融化，取小白 鼠肠系膜覆盖试管口。室温冷却 试管使胆固醇结晶化。 无他汀组 普伐他汀 90mg 肉 眼 所 见 电 镜 所 见 肉眼所见： 未加他汀组：结晶体积增大溢出试 管口； 添加他汀组：体积未见增加，未见 明显纤维膜破坏 电镜所见： 未加他汀组：结晶多呈尖锐条状且 刺破纤维膜； 添加他汀组：结晶形状较钝，少尖 条状结构 该体外研究显示：他汀可通过抑制胆固醇结晶体积增长和破坏结 晶的尖条状结构来防止结晶刺破纤维膜，防止斑块破裂 Am J Cardiol 2011;107:1710 – 1717 他汀治疗 / 处理使胆固醇结晶数量显著减少 AMI 及血管内膜切除术患者共获得 65