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肿瘤坏死因子 摘 要 恶性肿瘤疾病目前仍是全世界需要共同面对的一个医学 难题，其发病隐匿，早期容易被忽视，而临床患者多数已到中晚期，此 时的疾病已很难治疗。肿瘤坏死因子是一种能使肿瘤出血，并能抑制、 杀伤体外培养的肿瘤细胞的蛋白类物质，1984 年 TNF 基因的克隆开 辟了临床试验的时代，是第一个用于肿瘤生物疗法的细胞因子，但因 其缺少靶向性且有严重的副作用，对该基因的研究和应用形成了很大 的障碍，目前很多研究人员正致力于该基因改造与应用。 关键词 TNF、肿瘤 1 TNF 的生物学特征 TNF 按其 构可以分为两种：TNFα和 TNFβ。TNFα是一种单核因 子，主要由活化的单核细胞和巨噬细胞产生，TNFβ是一种淋巴因子， 由活化的 T 细胞和 NK 细胞产生，目前研究多为 TNFα。 [1] 人的 TNFα位于第 6 号染色体短臂上，与 MHC 紧密连锁 ，人的 TNFα基因大小为2.76kb，由4 个外显子和 3 个内含子组成。TNFα的蛋 白质 构有多种形成，有二聚体、三聚体、五聚体，其中有生物活性的 是三聚体。TNFβ位于 TNFα的 5’端，同样由 4 个外显子和 3 个内含子 构成，其中第 4 个外显子与 TNFα高度同源，编码 80%-90%的成熟蛋 白质。 2 TNFα的来源与表达 TNFα在人体内的来源途径有很多，如单核细胞、巨噬细胞、内皮 细胞、成纤维细胞等都可以在一定的条件下产生和释放 TNFα。目前认 [2] 为 TNFα主要的生物合成场所有心、肝、肺、肾 。各种外来刺激如内毒 素脂多糖(LPS)、肠毒素、霉菌抗原、某些寄生虫的溶解物、病毒颗粒 等，均可以引起 TNFα的表达与释放。 在正常情况下，TNFα只由心肌间质的巨噬细胞产生，在某些病 [3] 理状态下，如感染或内毒素的刺激下，心脏可以产生 TNFα，Giroir 等 研究证实这一点，在这些应激状态下，成熟的心肌细胞同样可以产生 TNFαmRNA 及其蛋白质，且产生的量同巨噬细胞产生的差不多。 Kleine 等[4]证实，在生理状态下，脑内在 构和功能方面与巨噬 细胞相似的细胞如神经元、小胶质细胞、血管内皮细胞均可合成分泌 TNF、IL-6 等细胞因子。在炎症情况下，这些细胞因子的水平明显升 [5] 高，且对中性粒细胞有明显趋化作用 。有研究表明，有大约20%的恶 性肿瘤的发生与慢性炎症有关[6]。 3 TNFα受体 通过对 TNFα分子一级 构的研究表明，C-末端在 TNFα 的生物 学活性中起决定性作用。由于 C-末端参与 TNFα高级 构的构成，只 要切掉 1 个氨基酸就可使 TNFα丧失生物学活性。而 N-末端的变化范 围较大，适当改变其长度并不影响其生物学活性，N-末端还与 TNFα 对受体的 合能力密切相关，可能为与受体 合的部位。 TNFα生物学效应的发挥，有赖于其与靶细胞上的 TNFR 相 合， 并通过受体后效应将信号传至胞核。TNFR 存在于多种细胞表面，肿 瘤细胞表面同样也存在 TNFR[7]，不同细胞表面上受体的数目以及亲 和力都有所不同，且这些差异不呈平行关系。 TNFα受体可分为 2 种，即 TNFRⅠ和 TNFRⅡ ，两类 TNFR 均为糖 蛋白，两类受体胞外区域氨基酸序列相似度很高，但胞内区域则完全 不同。由