第十一节 表观遗传学与肿瘤.docVIP

第十一节 表观遗传学与肿瘤 1、表观遗传学:是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下,基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。表观遗传学机制包括:DNA甲基化异常,组蛋白修饰,非编码RNAs(包括microRNA,染色质重塑等,而这几个方面都与肿瘤的发生有关。 2、肿瘤表观遗传学机制 (1DNA 甲基化异常与肿瘤发生 DNA甲基化修饰在肿瘤形成和发展中扮演重要角色,这里所指的DNA 异常甲基化可分为高甲基化和低甲基化,前者指正常组织细胞中DNA不发生甲基化的位点被甲基化.后者是指在正常组织细胞中应发生甲基化的位点去甲基化。 DNA低甲基化导致肿瘤的发生:正常细胞内,启动子区的胞嘧啶—磷酸—鸟嘌呤(CpG岛呈非甲基化状态,而大部分散在分布的CpG 二核苷酸多发生甲基化。肿瘤中,常伴随基因组整体甲基化水平降低和某些基因CpG 岛区域甲基化水平异常升高(如抑癌基因,而且这2 种变化可以在一种肿瘤中同时发生(见图1。基因组整体甲基化水平降低,可导致原癌基因活化、转座子的异常表达、基因组不稳定等,这些因素促进了肿瘤的发生;基因启动子区的CpG 岛发生异常高甲基化,可导致基因转录沉默,使重要基因如抑癌基因、细胞周期调节基因、凋亡基因等表达极度降低或不表达,进而也促进了肿瘤细胞的形成(见图1。 图1 肿瘤细胞中的DNA 甲基化异常 (2组蛋白修饰与肿瘤发生 DNA 以染色质的形式存在于细胞核中,染色质通常由DNA、组蛋白、非组蛋白以及少量RNA 包装而成,而组蛋白是染色质的基本结构蛋白。组蛋白的N2 末端可以发生多种共价修饰作用,其中乙酰化最为重要。通常认为,组蛋白氨基末端赖氨酸残基的高乙酰化与染色质松散及基因转录激活有关,而低乙酰化与基因沉默或抑制有关。 (3染色质重塑与肿瘤的发生 染色体重塑是指染色质位置和结构的变化,主要涉及在能量驱动下核小体的置换或重新排列,它改变了核小体在基因启动子区的排列,增加了基因转录装置和启动子的可接近性。染色质重塑的发生和组蛋白N 端尾巴修饰密切相关,尤其是对组蛋白H3 和H4 的修饰。修饰直接影响核小体的结构,并为其他蛋白提供了和DNA 作用的结合位点。染色质重塑主 要包括2 种类型: 一类是含有组蛋白乙酰转移酶和脱乙酰酶的化学修饰;另一类是依赖ATP 的物理修饰,利用ATP 水解释放的能量解开组蛋白和DNA 的结合,使转录得以进行。 染色质重塑属于表观遗传学的范畴,主要参与基因转录的调控,并与细胞凋亡、DNA 损伤修复、细胞增殖分化、维持基因组稳定性等方面相关。调控染色质重塑的机制主要有组蛋白修饰、ATP酶依赖的染色质重塑、DNA甲基化、RNA调控等。染色质重塑异常与肿瘤的发生有重要关系,针对染色质重塑异常已经研发出多种HDAC抑制剂和低甲基化药物治疗,取得一定疗效。 (4非编码RNA与肿瘤: 真核生物转录产生了大量的非编码RNA(ncRNA,种类繁多﹑表达及调节模式复杂多样,且对细胞的生长是必须的,并非是转录的垃圾。目前在功能性ncRNA领域中研究较多的是小分子RNA,主要有小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA和微小RNA(microRNA,miRNA等。ncRNA在遗传信息的载体(DNA和染色质与表达产物(蛋白质的相关生物过程中都有着极其重要的作用。非编码RNA既可作为癌基因,也可作为抑癌基因,对肿瘤的发生、发展产生重大的影响。同时,非编码RNA又有希望成为肿瘤诊断的标志物和肿瘤治疗的新靶点。 近年分子肿瘤学研究显示,lncRNA与其他表观遗传形式相互作用,如lncRNA可通过多种途径调控DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重构和其他RNA干扰形式,而DNA甲基化、染色质重构等也可调控lncRNA的表达及作用;其错综复杂的网路关系影响肿瘤的发生和发展。 表1肿瘤中异常的表观遗传学改变 肿瘤类型表观遗传学改变 结肠癌 CpG岛高甲基化(hMLH1、p16INK4a、RARB2、SFRP1和WRN;miRNAs高甲基化(miR-124a; 基因组范围内的低甲基化;IGF2印记作用丢失;组蛋白修饰突变(EP300和HDAC2;单 乙酰化和组蛋白H4环丙烷形式的降低 乳腺癌 CpG岛高甲基化(BRCA1、E-cadgerin、TMS1及雌激素受体;基因组范围内的低甲基化肺癌 CpG岛高甲基化(p16INK4a、DAPK1和RASSF1A;基因组范围内的低甲基化;CBP基因组及染色体重组因子BRG1的缺失 神经胶质瘤 CpG岛高甲基化(DNA修复酶MGMT、EMP3和THBS1 白血病 CpG岛高甲基化(p15INK4b、EXT1和ID4,组蛋白修饰易位(CBP、MOZ、MORF、MLL1、MLL3和 NSD1 淋巴瘤 CpG岛高甲基化(p16INK4a、p73和DNA修复