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第十三章 程序性死亡与细胞衰老 第一节 细胞的程序性死亡 程序性死亡：受到严格的基因调控、由遗传机制决定的死亡程序控制的细胞死亡方式。对生物体的正常发育、自稳平衡及多种病理过程具有重要的意义。 第一节 细胞的程序性死亡 动物细胞死亡的方式 1、细胞凋亡 2、细胞坏死 3、细胞自噬性死亡 （一）细胞凋亡 似秋叶的凋零， 告别生命之辉煌； 那难以计数的攻击、诱导， 轻启着道道程序， 逼细胞步步走向生命的末端； 啊，活性氧处处肆虐， 钙波涛惊石裂岸， 线粒体把生命之光一点一点拧淡; 危难中的细胞啊， 你沉稳不乱， DNA片片切割， 化云梯直通天堂； 细胞体分团相聚， 把生命的凝重浓集在小体上； 分别了朝夕相处的伙伴， 再见了快乐美好的时光； 这一切的一切又融入临近的胞体， 腾出的空间再写生命的篇章。 （一）细胞凋亡 1、细胞凋亡的概念 是一个主动的由基因决定的细胞自动结束生命的过程。细胞凋亡又被称为细胞的程序性死亡（programmed cell death , PCD）。细胞凋亡是由遗传控制并在细胞内外信号的调控下完成的。 2、细胞凋亡的形态学特征 凋亡的起始 细胞表面结构消失，细胞间的接触消失；细胞膜完整，仍具有选择透性； 细胞质中，线粒体大体完整，但rER上核糖体脱落，内质网腔膨胀并与质膜融合； 染色质固缩，形成新月形帽状结构沿核膜分布。 细胞凋亡的形态学特征 凋亡小体的形成 核染色质断裂为大小不等的片段，细胞膜反折，包围染色体片段和细胞器，细胞表面形成泡状或芽状突起，以后，逐渐分割成凋亡小体。 凋亡小体被邻近的细胞吞噬消化 apoptosis 凋亡时细胞的形态学改变 细胞凋亡的生化特征 DNA发生核小体间的断裂,产生含有不同数量核小体单位的片段,电泳时形成DNA梯状条带,其大小为180~200bp的整数倍。 组织转谷氨酰胺酶tTG积累达到较高水平。 3、生物学意义 维持多细胞生物个体发育的正常进行，自稳平衡的保持，抵御外界各种因素的干扰等。 4、细胞凋亡的检测 形态学检测： DNA电泳： TUNEL测定法 彗星电泳法 流式细胞分析 细胞凋亡的分子机制 英国科学家悉尼·布雷内、约翰·苏尔斯顿、美国科学 家罗伯特·霍维茨因选择线虫作为新颖的实验生物模 型，找到了对细胞每一个分裂和分化过程进行跟踪 的细胞图谱，而共同获得诺贝尔医学及生理学奖。 秀丽线虫的特点 显微镜下，它通身透明，观察十分容易，它身体中的所有细胞能被逐个盘点并各归其类。 生命周期只有3天 模式生物的特点 结构相对简单，细胞数量少，生命周期短 容易获得并易于在实验室内饲养繁殖； 生理特征能够代表生物界的某一大类群； 秀丽线虫的凋亡基因 线虫凋亡研究发现了三个重要的基因：促进凋亡的CED-3、CED-4和抑制细胞凋亡的CED-9。CED-3是一个蛋白酶，激活的CED-3可以水解靶蛋白从而使细胞死亡；CED-4与CED-3结合并促进CED-3激活，CED-9则与CED-4结合并阻止它激活CED-3。 哺乳动物中 1.Caspases与CED-3同源 ；　　2. Apaf-1基因与CED-4同源；　　3. 哺乳动物Bcl-2基因家族与CED-9在结构和功能上相似，但分为促进和抑制亚群。 Caspase家族与凋亡 天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶家族 Caspase活性位点是半胱氨酸(Cysteine)，裂解靶蛋白位点是天冬氨酸残基后的肽键，因此称为Cysteine aspartic acic specific protease，即Caspase Caspase家族与凋亡 Caspase2,8,9,10参与细胞凋亡的起始; Caspase3,6,7参与细胞凋亡的执行; Caspase家族的特点 凋亡过程：激活期和执行期 以酶原的形式存在，需要活化：同性活化和异性活化 凋亡起始者进行同性活化，执行者进行异性活化 细胞凋亡的过程 凋亡过程可大致分成4个阶段： 1、凋亡信号转导 2、凋亡基因激活 3、凋亡的执行 4、清除 apoptosis 细胞因子：IL-2，神经生长因子， IL-6, IL-4 Caspase依赖性细胞凋亡的两条途径 当细胞接受凋亡信号分子后，Procaspase相互活化并产生级联反应 Caspases活化后，作用底物： 裂解核纤层蛋白，导致细胞核形成凋亡小体； 裂解DNase结合蛋白，使DNase释放，降解DNA形成DNA Ladder; 裂解参与细胞连接或附着的骨架和其他蛋白，使凋亡细胞皱缩、脱落，便于细胞吞噬； Caspase非依赖性细胞凋亡途径 线粒体具有关键的作用：AIF(apoptosis inducing fac