第十章 NF-κB在先天免疫中的作用和癌症.pptVIP

* 第十章 NF-κB在先天免疫中的作用和癌症 第一节 NF-κB在免疫应答中的关键作用 免疫系统的活化是一个多步刺激的过程。κB转录核因子，亦即NF-κB（transcription factor nuclear factor-kappa B, NF-κB）在免疫系统的作用已经获得了广泛研究，它可以被各种刺激所激活，反过来再控制不同的基因表达以及生物应答。这种分子在进化上非常保守，配合有机体对感染、压力和损伤作出应答。它在炎症反应和免疫应答中具有极其重要的意义，也涉及到先天免疫和获得性免疫应答之间的协调与连接。它也可以用作各种炎症性疾病治疗药的靶点。免疫系统的主要作用是识别和控制入侵的病原体。通过先天和获得性免疫受体对病原体的识别导致免疫细胞活化，例如巨噬细胞、树突细胞和淋巴细胞。在识别病原体之后，就会产生细胞信号分子与细胞核进行通讯联系，结果促进其效应分子-如细胞因子和粘附分子的表达。这个过程依赖于各种可诱导转录的因子的活化，在这些可以诱导转录的因子中，NF-κB具有很高的保守性，而且在引发和协调先天免疫和获得性免疫应答中起关键性作用。 NF-κB是可以诱导转录的二聚体转录因子的一个集体命名，它们是由Rel的DNA结合蛋白家族构成，可以识别共同的基序序列。这是一种普遍存在的转录因子。不过，其特性更集中地作用于免疫系统的细胞。NF-κB在通过编码炎症诱发因子细胞因子、粘附分子、趋化因子环氧酶2（cyclo-oxygenase 2, COX2）和可诱导的酶，如和可诱导的一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase, iNOS）等基因的调控来控制免疫和炎症应答中起关键性作用。NF-κB可以在几分钟之内由各种刺激活化，包括炎症细胞因子如TNF-α和白细胞介素-1，T-细胞活化信号，生长因子和压力诱导因子等[7]。NF-κB活化或NF-κB的特殊亚基缺陷，如Rel-A （也称为p65）型小鼠模型揭示出它在先天免疫和获得性免疫、炎症应答和淋巴器官发育中发挥关键性作用。另一个令人兴奋的进展是，已经证明在某些情况下，NF-κB也起到凋亡蛋白的作用。进一步的，一些研究集中于NF-κB其他的多种功能，从而清晰地展示出其优缺点，因此NF-κB是免疫功能所必需的，但是如果其调节不当也会产生有害作用。 NF-κB首先鉴定于小鼠B-淋巴细胞，是免疫球蛋白κ轻链基因的表达调控因子，但是其后很快又发现它在很多不同的细胞中发挥作用。NF-κB代表了一系列结构相关的，进化上保守的蛋白质，属于Rel蛋白家族，通过细胞核和细胞液之间的穿梭控制来传递细胞的各种刺激和应答。哺乳动物表达的Rel（NF-κB）蛋白可也分为两组，第一种包括Rel A （p65），c-Rel和Rel-B蛋白，这些蛋白作为成熟的产物合成出来，不需要蛋白酶的水解加工。第二组由NF-κB-1和NF-κB-2基因组成，其产物首先作为大前体合成，分别为：p105和p100，它们需要蛋白酶加工成成熟的p50和p52的NF-κB蛋白（表10.1）。 表10.1 NF-κB /rel和IκB 蛋白家族成员 Cactus （460） P105/p50 （940） IκB-β （359） p-65 （550） IκB-α （317） c-Rel （587） IκB-ε（500） Rel B （558） Bcl-3 （421） Dorsal （678） Iκ-B-γ（607） Dif （667） Relish （971） Iκ-B 蛋白 NF-κB/Rel 蛋白 注：括弧中的数目为其蛋白的氨基酸残基数 表10.2 NF-κB/rel 和IκB蛋白家族的功能和特性 c-Rel-缺陷型小鼠发育正常，其成熟的B和T细胞表现出对某些有丝分裂原刺激应答缺少选择性 69 kDa c-Rel 正常的血细胞发生和免疫细胞功能所必需 52 kDa，所合成的是 IκB蛋白的前体，即：p100，p52没有加工处理结构域 NF-κB2 （p52；p100） 小鼠缺少p50会造成免疫缺陷，但其他发育正常，如敲除p50基因的小鼠的B细胞显示正常的有丝分裂原应答和产生抗体以及树突细胞的发育，但是relB所需要的抗原提呈中断 50 kDa，作为IκB蛋白的前体合成即：p105，p50没有加工处理结构域 NF-κB1 （p50；p105） 正常血细胞发生和免疫细胞功能所必需 68 kDa， 不加工磷酸激酶-A （PKA） 的磷酸化位点，但是有一个附加的N-末端的亮氨酸拉链样区域，该区域发挥其转录活性 RelB RelA缺乏（敲除该基因）造成胚胎致死，并由于肝细胞致死造成肝恶化 65 kDa RelA （p65） 功能 大