2019年生殖毒理学MicrosoftPowerPoint.pptVIP

生殖毒理学 第一节 概述 一、生殖毒理学 是生殖医学与毒理学结合而形 成的一门重要交叉学科 , 主要研究对生殖系统产 生损害作用的原因、机制和后果。 1950 孕期服用黄体酮 女婴生殖器官男性 化 1956 沙利度胺事件 1966-1969 孕期服用已烯雌酚致少女阴道透明细 胞癌 1968 、 1978 、 1979 米糠油事件 二恶英事件 二、环境内分泌干扰物 ? 一大类在环境中天然存在或污染的，可模 拟天然激素生理、生化作用，干扰或抑制 生物体神经、内分泌、免疫和生殖功能， 产生可逆或不可逆性生物学效应的化学物。 ? 主要来源于石油、电子、塑料、涂料、农 药、医药等产品和某些食品中，在造纸、 化工、垃圾处理、汽车尾气排放、吸烟和 制药等过程中产生 生殖危害 ? 美国男性工人职业性接触 DBCP 可引起少精、 无精及生殖细胞发育不全而导致不育 ? 世界范围内人类精液量、精子密度和精子 数下降 ? 世界精液量由平均 3.4ml 降至 2.75ml, 精子密 度由平均 113 × 10 6 /ml 降至 66 × 10 6 /ml; 我国 精液量由平均 3.31ml 降至 2.97ml, 精子密度 由平均 103 × 10 6 /ml 降至 84 × 10 6 /ml 第二节 外源化学物对雄性生殖能力的损害作 用与机制 ? 一 ) 对雄性内分泌功能的影响 ? 睾丸的功能由垂体前叶所分泌的促性腺激素进 行调节，而垂体前叶所分泌的促性腺激素又由 下丘脑产生的促性腺激素释放激素的调节。促 性腺激素包括卵泡刺激素 (FSH) 、黄体生成素 (LH) 和间质细胞刺激素。卵泡刺激素能促进生 精上皮的增生和精子的成熟，间质细胞刺激素 能刺激睾丸间质细胞的发育及雄激素的分泌。 ? 一、下丘脑 - 垂体 - 睾丸（ HPTA ） ? （一）概述 ? 促性腺激素释放激素（ GnRH ） 腺垂体 ? LH 、 FSH 释放 GnRH 受体结合 ? 睾丸 类固醇激素分泌（ T 、 E 2 ） 抑制间质细胞合成 T ，催乳素分泌 ? （二）下丘脑 - 垂体毒物 ? GnRH 同型物对 GnRH 受体具有高度亲和力，可延长 GnRH 的循环生物半衰期，短期可刺激 LH 和 FSH 以 及睾丸 T 分泌；长期 FSH 以及睾丸 T 分泌反常 减少 ? （三）雌激素与抗雌激素 ? 氯米芬 二、支持细胞 ? 作用 ? 1 、胚胎早期，分泌米勒激素 ? 2 、青春期，分泌抑制素、调节垂体 FSH ? 3 、生殖细胞发育提供结构支持、营养素以 及调节 / 旁分泌因子 ? 4 、在受到化学物侵害时，发挥作用 二、支持细胞 - 支持细胞连接 ? 1 、血睾屏障：维持基底腔和近室腔一定的 离子梯度，可影响或阻止化学物、药物、 营养素、激素等在血液和生精小管内液体 之间的自由交换。 ? 某些毒物诱导血睾屏障改变可允许一些大 分子物质通过产生选择性损害 ? 免疫球蛋白、碘化清蛋白以及某些小分子 物质均可通过血睾屏障 支持细胞 - 生殖细胞连接 ? 作用：生殖细胞从生精上皮释放到近腔室 的数量减少，引起生殖细胞丢失。 ? 主要毒物： ? 2 ， 5 己二酮、 1 ， 3- 二硝基苯、秋水仙素和 邻苯二甲酸盐类 四、细胞骨架 ? 作用： ? 1 、支持细胞 - 支持细胞连接、支持细胞 - 生 殖细胞连接、精子释放 ? 2 、为支持细胞提供结构支持 ? 3 、维持生精上皮内的生精细胞，控制生精 上皮中成熟生精上皮的运动以及作为输送 分泌囊泡到浆膜的”通道“ ? 毒物： 2 ， 5HD;PAE; 秋水仙素 五、代谢与信号转导 ? 支持细胞为生殖细胞的存活和分化提供代 谢支持 ? 毒物： 1,3DNB 、 MEHP 、乙烯乙二醇单酯、 铅和棉酚 三、间质细胞 ? 一）概述 ? 功能：合成和分泌 T ? 毒物：雄激素受体拮抗剂、 5 α - 还原酶抑制 剂睾酮生物合成抑制剂、多巴胺激动剂、 雌激素激动 / 拮抗剂 二、直接损害间质细胞功能的化学 物 ? 直接损害间质细胞功能的化合物 ? 1 、外源性化合物：酮康唑， TCDD ，二乙 基 -7- 羟香豆素 ? 2 、糖皮质激素 ? 3 、雄激素 ? 4 、雌激素 三、间质细胞死亡