肿瘤镇痛治疗新进展教学提纲.ppt

口腔粘膜制剂特点 口腔粘膜生理特点 大量的表皮面积 统一的温度 高渗透性 丰富的血管 快速吸收 镇痛的起效时间芬太尼口腔粘膜制剂 vs IV吗啡 Adapted from Sevarino FB, et al. Anesth Analg 1997;84:S330. Percent Patients with Meaningful Pain Relief Time (minutes) 50 0 25 75 100 0 10 5 15 20 25 30 35 10 mg Morphine 200 μg OTFC OTFC Admin Time 持续性疼痛 控缓释给药 爆发痛 Time 慢性中重度癌痛的治疗模式 爆发痛治疗的必要性 控缓释给药 爆发痛 药物过量 持续性疼痛 Time 癌痛治疗的现状 目前爆发痛的治疗 控缓释给药 药物过量 持续性疼痛 Time 理想地控制慢性癌痛 理想的爆发痛控制 控缓释阿片类药物－理想的慢性背景疼痛的控制 药物过量 持续性疼痛 time Ceiling Effect 理论上，弱阿片类药物镇痛作用有封顶效应，强阿片类药物镇痛作用无封顶效应。 研究证实，大剂量阿片类药物抑制机体免疫，对肿瘤病人不利；长期大剂量使用阿片类药物可以导致痛觉过敏，机理不祥。 癌痛的多源性可以造成机体一系列改变，并导致阿片受体下调出现阿片耐药。 多模式平衡镇痛是肿瘤镇痛的发展趋势。 “天花板效应”与阿片轮转 阿片类药物的耐受机理： PKC在阿片受体的异源脱敏中有关键作用 。 NMDA受体的激活可引起细胞内Ca2+浓度的改变、激活PKC、引起Giα2蛋白的磷酸化而导致阿片受体的脱敏 阿片非依赖的、其他信号转导通路（一氧化氮合酶、电压依赖性N型钙通道、GABA受体及咪唑啉受体等 ）引起的PKC的异源激活也可能导致阿片受体的磷酸化并导致β－arrestin和clathrin依赖的受体内化。 “天花板效应”与阿片轮转 阿片类药物耐受的预防处理： 谷氨酸受体拮抗剂（NMAD 受体拮抗剂） 氯胺酮 (50 mg 口服 tid; 10-6 0μg/kg 皮下或静脉注射 ) 右美沙芬(与吗啡按1:1 剂量口服) 小剂量纳洛酮、纳曲酮 辅助用药 非药理学介入 “天花板效应”与阿片轮转 小剂量阿片受体拮抗剂增强止痛效应 机理： 阿片受体激动剂抑制腺苷酸环化酶(减少cAMP的产生)，关闭N型电压控制型钙通道，开放钙依赖性内控型钾通道。由此导致超极化和神经元兴奋性下降。细胞内钙的变化影响神经递质的释放，并调节蛋白激酶活性。纳摩尔级的阿片类药物并不产生抑制作用，而是通过激活兴奋性Gs蛋白而产生兴奋作用。所以合用极低剂量的阿片受体拮抗剂可显著增强阿片受体激动剂的镇痛作用，并可显著降低阿片药物的用量及呕吐、瘙痒等不良反应的发生率。 “天花板效应”与阿片轮转 小剂量阿片受体拮抗剂增强止痛效应 临床应用： 小剂量的纳洛酮　 6 ug/kg 　 小剂量纳曲酮:其作用时间长（24小时），而且口服无明显的毒副作用，可用数年，每日剂量为1mg/kg，因而备受青睐。 小剂量纳美酚：比纳曲酮的作用时间更长，而且口服的生物利用度为40%（纳曲酮仅为5～10%）。动物实验显示纳美酚与吗啡长期合用较纳曲酮在增加吗啡的镇痛效果及降低依赖性和耐受性方面的作用更强。静注0.2～0.3ug /kg/8h “天花板效应”与阿片轮转 Rotation 阿片受体发生基因突变对不同激动剂的亲和力发生改变是阿片类药物轮换使用（rotation）预防和处理药物耐受的分子学基础 如果剂量增加后疼痛仍不能充分缓解，或者出现了不可控的副作用，可以更换为其他种类的阿片类止痛药 用药指导：建议当一种阿片类止痛药更换为另一种阿片类止痛药，后者的剂量应为前者达到同等止痛效果的剂量的50％～75％。 “天花板效应”与阿片轮转 神经病理性疼痛治疗思路 脊髓 背角 周围神经 脑 Na+ 利多卡因贴剂、恩纳 加巴喷丁、普加巴林 卡马西平、奥卡西平 本妥英钠、美西律 拉莫三嗪 VR1 辣椒素 加巴喷丁 普加巴林 奥卡西平 氯胺酮 右美沙芬 托吡酯 美散酮 Ca 2+通道拮抗剂 NMDA 拮抗剂 去甲肾上腺素 5-羟色胺 内源性阿片 TCAs：阿米替林） SNRIs：文拉法辛、度洛西汀 NaSSA ：瑞美隆 曲马多： 阿片类：羟可酮 巴氯芬 可乐定 苯甲二氮卓类 α2受体 GABA 可乐定 酚苄明 胍乙啶 交感神经 硬膜外及鞘内给药系统 给药途径 等效比 作用时间 （起效.min/峰.min/持续.h） 口服 300 15-60/60-90 /2-6 静脉 100 1/ 5-25 /2-7 硬膜外腔 3～10 15-60/ 30 /6-2