3.6病理生理学病理生理学.pdf

06 直接药物设计Ⅱ aa 直接药物设计Ⅱ 三、基于活性位点构建药效团模型 结合部位认定的自动分析方法： •利用探针分析活性位点的结构，即用探针原子或基团探测能与靶点产生较好相互作用的部位 • 主要软件：Sybyl; Discovery Studio; Schorodinger “负片”映射： 直接药物设计Ⅱ 基于片段的药物设计 Fragment Based Drug Design （FBDD） （一）基本方法与步骤 1、小分子化合物库的建立 化合物拆分的11种键 直接药物设计Ⅱ 2、活性小分子片段的筛选技术 • NMR技术 • X-射线单晶衍射 • 高浓度筛选 • 表面等离子共振技术 • 热漂移检测 • 恒温滴定量热法 • 干涉测量法 直接药物设计Ⅱ 3、活性小分子片段的筛选过程 • 初步筛选：这一步筛选需要迅速缩小筛选范围，因此选择具有高通量性质的利用等温 滴定量热仪（ ITC ）方法比较合适，利用ITC可以将待筛选化合物迅速缩小； • 特异性结合的确认验证：主要是基于核磁共振技术来验证小分子片段与靶点的结 合是否是特异性的，只有特异性的结合才能进入下一步筛选； • 鉴定和表征：利用X-Ray单晶衍射法或者恒温滴定热量法来一一分析小分子片段与 靶点的相互作用，从中筛选出活性最好的先导化合物进行下一步优化 直接药物设计Ⅱ 4、活性片段的优化和组装 (1) 片段连接法 + 直接药物设计Ⅱ (2) 片段自我组装法 直接药物设计Ⅱ （3）片段优化法 直接药物设计Ⅱ （4）片段生长法 直接药物设计Ⅱ  全新药物设计对配体的要求 • 结合状态中呈稳定的构象 • 分子具有柔性 • 易于合成，避免过多的手性中心  全新药物设计的优缺点  配体结构可能是全新的，不受现有知识的约束,也不受人的思维束缚  该方法既可用于先导化合物的发现，也可用于对先导化合物的结构优化 × 可能只是理论分子，仅对接有效，且可能不易合成 谢 谢