肿瘤靶向治疗全面.ppt

Cetuximab(IMC-C225,Erbitux) EGFR的IgG1单克隆抗体 直接对抗细胞外EGFR配体,抑制肿瘤生长 耐受性好,最常见的毒副反应是皮肤毒性、发热、寒战、乏力、一过性转氨酶升高和呕吐。 建议d1的负荷量是400mg/m2,之后的每周维持量是250mg/m2。 优选 * Cetuximab(IMC-C225,Erbitux) Kim等的Ⅱ期临床研究显示,Cetuximab联合多烯紫杉醇二线治疗化疗复发或耐药的EGFR阳性的晚期NSCLC患者,有效率为28%,中位生存期7.5个月,这比单用多烯紫杉醇的疗效高。 另一项随机的Ⅱ期试验(LUCAS)对比用和不用Cetuximab联合顺铂+长春瑞宾一线治疗EGFR阳性的Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患者61例,初步结果显示,Cetuximab联合化疗组有效率更高(53.3%对32.2%),而化疗毒副反应并没有增加。 优选 * Transtuzumab(Herceptin,赫赛汀) 人源化的抗HER2/neu单克隆抗体 与肿瘤细胞的HER2/neu高度特异性结合,阻断细胞内生长信号的传导,抑制肿瘤细胞生长,并诱导体内NK细胞和巨噬细胞攻击肿瘤细胞 优选 * Transtuzumab(Herceptin,赫赛汀) 两项大型随机Ⅱ期临床试验,比较用与不用Herceptin联合化疗治疗Ⅲb/Ⅳ期HER2/neu阳性的NSCLC患者的差异 结果两个试验结论相似, Herceptin不加重化疗的毒副反应,但也没有提高化疗的疗效，但试验中，HER2/neu3+的患者对Herceptin反应较好。 提示Herceptin可能对NSCLC中这一少见的类型效果更好Herceptin对晚期NSCLC患者的作用还需要进一步Ⅲ期试验证实。 优选 * 抗血管生成药物 血管生成对大多数实体瘤的生长扩张是至关重要的,一些特殊的细胞产物和因子可以促进血管的生成,抑制血管生成是控制肿瘤生长的一种重要的靶向治疗方法。 抗血管生成药物是由各种不同作用机制组成的一大类药物,可以破坏或抑制肿瘤的新生血管生成阻止肿瘤的生长和转移。 优选 * 优选 * 肿瘤血管生成理论 1971年, Dr.Folkman等提出可通过阻断肿瘤血管的生成来抑制肿瘤的生长,防止肿瘤的转移。基于肿瘤血管生成机理,抑制肿瘤血管生成的策略包括: (1)利用小分子药物和内源性血管生成抑制因子直接抑制血管内皮细胞增殖!迁移,抑制细胞外基质形成,诱导血管内皮细胞凋亡; (2)利用中和抗体、可溶性受体、受体拮抗剂阻断血管生成因子传递; (3)利用反义核酸或生物因子抑制血管生成促进因子表达。 优选 * 肿瘤生长与血管生成机制 (Folkman,J.Ann. Surg., 1972) 第一步：直径大于1～2 mm3的肿瘤释放VEGF及招募 bFGF因子启动肿瘤血管生成步骤。 第二步：VEGF及bFGF刺激毛细血管内皮细胞增殖及内皮细胞迁移肿瘤，形成血管供给肿瘤所需营养物质。 第三步：血管内皮抑制素靶向毛细管内皮细胞，抑制正在形成的肿瘤血管。 第四步：在内皮细胞表面可以识别血管内皮抑制素的特异性受体诱导毛细内皮细胞死亡。 第五步：携带营养的新形成的血管被破坏。 第六步：由于缺少营养供给，肿瘤细胞死亡。 图⒈ Folkman教授的理论及血管内皮抑制素（Endostatin）的作用机理 优选 * 肿 瘤 血 管 生 成 肿瘤 4. 肿瘤新生血管形成 1. 分泌血管形成因子 3. 内皮细胞增生迁移 2. 对细胞外基质产生 蛋白降解作用 毛细血管出芽 优选 * 基质金属蛋白酶抑制剂 MMP (Matrix metalloproteinase)是一类锌依赖性内肽酶,均可降解一种或几种细胞外基质成分,在肿瘤浸润、转移和血管形成过程中发挥重要作用。 Marismatat(BB-2516,TA-2516)和prinomastat(AG-3340)是两个人工合成的选择性MMPI,在以往用于NSCLC的临床研究中,均因疗效不肯定且毒副反应大而结束试验。 目前正在NSCLC临床试验的MMPI是Neovastat (AE-941),抑制MMP-2、-9、-12，能竞争性抑制VEGF与VEGFR结合。 优选 * VEGF抑制剂 药物作用点为血管内皮生长因子及受体(VEGF和VEGFR)，主要作用方式有两个：一为单克隆抗体与生长因子或受体结合，竞争性地阻断信号通路的传导；二是采用小分子化合物在细胞内阻断该关键通路的酪氨酸激酶，达到抑制和阻断信号通路的目的。 优选 * VEGF抑制剂 VEGF和VEGFR是内皮细胞增殖、新生血管形成及血管渗透性等过程中最重要的分子。 VEGF有5个异构体,VEGF可与VEGFR1、2结合而启动血管生成。 肺癌中VEGF的表达