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中药成分抗耐药酶的基础和应用研究2017.08.27 郑州Copyright ? 2009 by Xuming Deng All rights reserved.一、背景背景介绍一、背景1. 细菌耐药性的产生病原微生物遗传变异固有耐药性2. 突变耐药性（诱导突变、自发突变）3. 获得耐药性（转化、转导、接合、转座）细菌耐药性是微生物的一种天然抗生现象一、背景1. 细菌耐药性的产生抗生素存活的病原菌被杀死的病原菌耐药菌绝大多数抗生素进入临床后期都会产生相应的耐药菌一、背景1. 细菌耐药性的产生抗生素的不合理使用促进了耐药性的产生一、背景恶性循环Walsh. (2003)传统抗生素作用机制耐药菌新的或更多的抗生素传统抗生素对病原菌选择压力大，易诱导耐药性一、背景新药研发的速度赶不上耐药性发生和发展的速度一、背景1. 细菌耐药性的产生超级耐药菌耐药性的发展终将导致人类无药可用一、背景1. 细菌耐药性的产生合理使用抗生素控制耐药性的发展降低耐药菌的毒力是控制耐药菌的另一策略针对耐药机制进行抑制剂研发仅通过研发新的抗生素难以应对愈演愈烈的耐药性一、背景2. 细菌耐药性的机制表型改变产生耐药酶类改变靶位结构改变膜通透性改变代谢途径一、背景2. 细菌耐药性的机制 改变靶位结构： 靶位修饰后与抗菌药亲和力降低，如林可胺类合成替代靶蛋白，如耐甲氧西林金葡菌（MRSA）一、背景2. 细菌耐药性的机制 改变膜通透性： 降低细胞壁的渗透性和细胞膜的通透性（水通道蛋白缺乏）、转运系统减少、主动外排系统增加见于喹诺酮类、大环内酯类等一、背景2. 细菌耐药性的机制 改变代谢途径： 二氢蝶酸合成酶生成增多、直接利用外源性叶酸见于磺胺类耐药一、背景2. 细菌耐药性的机制 产生耐药酶：耐药酶是细菌产生耐药性最主要的方式常见的耐药酶包括：β-内酰胺酶(BLA)、氯霉素乙酰转移酶、氨基糖苷类钝化酶及修饰酶等一、背景一、背景3.重要耐药酶NDM-112MCR-1耐药酶在细菌的感染过程中发挥极其重要的作用抗感染不仅依赖于对病原菌本身的抑制或杀灭作用，也依赖于对其毒力因子的干预作用一、背景一、背景以毒力因子为靶标的药物研发受到关注一、背景祖国医学认为， 任何疾病的产生都离不开内因和外因。《灵素节注类编》曰：“方脉所主，病证多端，总其纲要，不出外感、内伤两门。”内因主要是指人体正气虚衰，脏腑失调，气血失和以及七情内伤；外因指六淫之邪和疫戾之气，当人体正气虚衰，邪气乘虚而入会导致疾病的发生。所谓“邪之所凑，其气必虚”。 传统中医药学虽无感染和抗感染一类现代医药学的文字记载,但有关卫外机能不固，六淫、疫疠之气等外邪引起的伤寒、时病和散寒、清热、解毒等治法实已包含有现代医药学感染和抗感染的内容。一、背景非抗感染成方制剂 抗感染成方制剂 2010年中国兽药典共收录成方制剂191个，其中103个具有不同程度抗感染的作用，占总数的53.9%。目前临床常见的疾病以呼吸系统疾病和消化泌尿系统疾病为主，2010药典收录的成方中，总计73种成方针对这3类疾病，占抗感染方剂的70.9%一、背景抗感染方剂用药212味,共有13类药,药物出现总频次为756次。解表药、清热药、祛湿药、化痰止咳平喘药、补虚药是构成治疗感染性疾病的主要药物,出现频率明显高于其它种类的药物。其中,仅在成方功能中提到清热的就有54个方剂，占药典方剂总数的28.3%，占抗感染方剂的52.4%。清热药又以清热解毒、清热燥湿、清热泻火、清热凉血药为主;祛湿药以利湿药为主;补虚药以补气药为主。由药物反推病证,可见目前对于感染性疾病的防治主要是从祛除表邪、热邪、湿邪、化痰止咳平喘和改善机体状态几方面入手的，即在抵御外感的同时，调节内因，提高机体正气，达到治疗疾病的效果。因此中医用药主要包括调节机体主动抗感染和药物抗感染作用,着重体现中医整体观念和辨证施治的特征。病毒中药细菌寄生虫一、背景 目前，中药对病原微生物，尤其是细菌，的药效学得到广泛的研究，其主要研究热点为抑制或杀灭病原微生物的活性，但是其作用机制尚不明确。作用机制尚不明确药理效果明确中药抗细菌性感染的机制尚不明确一、背景抗感染抑菌或杀菌活性？？？vs中药单体的血浆浓度中药单体对病原菌的最小抑菌浓度中药抗感染机制可能不是依赖于其抑菌或杀菌途径一、背景中药机体作用宿主抑菌杀菌抗毒力耐药酶病原菌Koster et al. (2014)中药及其化学成分抗感染潜在策略：抗毒力1、揭示了中药耐药性低的机制中药传统抗生素外毒素耐药基因表面蛋白Walsh et al. (2003)Cegelski et al. (2008)有效，但选择压力大毒力因子非生命所必须成分，故选择压力小中药毒力因子选择压力小耐药性低一、背景-中药抗病原菌感染的总结2、抗毒力中药可协同机体免疫系统防治耐药